Die BRAVE-Studie – Die Identifizierung genetischer Varianten im Zusammenhang mit der bikuspiden Aortenklappe unter Verwendung einer Kombination aus Fallkontrolle und familienbasierten Ansätzen. (BRAVE)

Die bicuspide Aortenklappe ist die häufigste angeborene Herzklappenanomalie in der Allgemeinbevölkerung, mit einer geschätzten Prävalenz zwischen 0,5 und 2 %. Es ist häufiger bei Männern als bei Frauen mit Verhältnissen zwischen 2:1 und 3:1. Die Prävalenz von BAV zeigt signifikante Unterschiede zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen. BAV assoziiert manchmal mit anderen, nicht-valvulären kardiovaskulären Phänotypen, z. Aortenstenose, linkes dominantes Koronararteriensystem und intrakranielle Aneurysmen. Das Vorhandensein von BAV ist unabhängig von der Klappenfunktion stark mit einer Dilatation der aufsteigenden Aorta verbunden. Eine BAV-bedingte Dilatation der Aorta ascendens wurde bei 56 % der 30-Jährigen und 88 % der 80-Jährigen berichtet.

Das Vorhandensein von BAV kann mit schwerwiegenden kardiovaskulären Komplikationen verbunden sein. In einer Langzeit-Beobachtungsstudie entsprach das Gesamtüberleben von BAV-Patienten dem von Probanden gleicher Alters- und Geschlechtsgruppen aus der Allgemeinbevölkerung, aber BAV war bei 27 % der Probanden mit der Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs verbunden. Darüber hinaus traten in diesem Zeitraum bei 33 % aller Patienten mit BAV kardiovaskuläre medizinische Ereignisse (Herzinsuffizienz, infektiöse Endokarditis und Schlaganfall) auf.

BAV zeigt eine starke familiäre Häufung, was darauf hindeutet, dass es eine starke genetische Grundlage hat. In einer echokardiographischen Untersuchung von Verwandten ersten Grades von Patienten mit BAV hatten 36,7 % der Familien mindestens 2 Familienmitglieder mit dieser Anomalie. In einer Studie mit 309 Probanden aus 48 Großfamilien wurde die Heritabilität von BAV mit 89 % berechnet. Ein in 38 Großfamilien (324 Personen) durchgeführter Kopplungsscan des gesamten Genoms zeigte Hinweise auf eine Kopplung mit 5 chromosomalen Loci – 18q22, 5q21, 13q34, 9q34 , 17q24. Bei separater Analyse trug die Mehrheit der Familien nur zu einem einzigen Locus bei, was auf einen heterogenen genetischen Ursprung von BAV hindeutet. Basierend auf diesen Beobachtungen wurde ein oligogenes Modell der autosomal-dominanten Vererbung mit reduzierter Penetranz vorgeschlagen.

Trotz starker familiärer Häufung wurden bisher nur wenige genetische Loci mit BAV in Verbindung gebracht. Es gibt die stärksten Beweise für die Assoziation von BAV mit dem NOTCH1-Gen (Translokations-assoziiertes Protein), dessen Produkt ein wichtiges Element bei der Entwicklungskontrolle von Entscheidungen über das Zellschicksal ist. Andere Kandidaten-Loci umfassen TGFBR2 (Gen des transformierenden Wachstumsfaktors Beta-Rezeptor 2), GATA5 (GATA-bindendes Protein-Gen) und eNOS (endotheliales Stickoxid-Synthase-Gen). Die identifizierten Loci erklären jedoch nur einen kleinen Teil der BAV-Heritabilität.

Die moderne DNA-Analyse, insbesondere die Sequenzierung der nächsten Generation, ermöglicht die schnellere und präzisere Identifizierung von krankheitsassoziierten Varianten. Das Ziel dieses Projekts ist es, eine solche Technologie zu verwenden, um genetische Varianten und Gene zu identifizieren, die für BAV prädisponieren, indem eine Kombination aus Fallkontrolle und familienbasierten Ansätzen verwendet wird. Ein besseres Verständnis der genetischen Grundlagen von BAV könnte in Zukunft dazu beitragen, das Management dieser Herzklappenerkrankung zu verbessern.

Diese BRAVE-Studie wird Patienten mit vorangegangener oder neuer Diagnose von BAV rekrutieren. Es werden möglichst viele Angehörige des Indexpatienten für die Studie rekrutiert (familiäre Analyse). Sie werden mit Echokardiographie auf das Vorhandensein von BAV untersucht. Eine zusätzliche Gruppe nicht verwandter gesunder Personen mit drei Segelklappen wird zum Zwecke der Fallkontrollanalyse rekrutiert.

Demografische und klinische Daten aller Teilnehmer werden mithilfe von speziell gestalteten Fragebögen und durch Zugriff auf ihre Krankenakten erhoben. Daten zu bildgebenden Untersuchungen werden aus den Krankenakten oder aus dem zum Screening durchgeführten Echokardiogramm gewonnen.

Blutproben werden zum Zweck der Isolierung des genetischen Materials und der anschließenden genetischen Analyse verwendet. An den Blutproben können zusätzliche Labortests durchgeführt werden, um die Ergebnisse der genetischen Analyse zu unterstützen.

Die Hauptanalysen bestehen aus der Identifizierung und Katalogisierung genetischer Varianten für jedes Individuum aus der DNA-Sequenzierung und der anschließenden Feststellung, ob eine bestimmte Variante oder Gruppen von Varianten häufiger in BAV-Patienten vorhanden sind als solche ohne BAV (Fall-Kontroll-Design) oder in Patienten vorhanden sind mit BAV, aber nicht bei nicht betroffenen Familienmitgliedern (familienbasierter Ansatz).