De BRAVE-studie - De identificatie van genetische varianten geassocieerd met bicuspide aortaklep met behulp van een combinatie van case-control en familiegebaseerde benaderingen. (BRAVE)
Bicuspide aortaklep Genetisch onderzoek - BRAVE-studie
Bicuspide aortaklep (BAV) is de meest voorkomende aangeboren hartafwijking in de algemene bevolking (1-2% van alle individuen). Bij getroffen mensen bestaat de aortaklep (de structuur die zorgt voor eenrichtingsbloedstroom tussen de linker pompkamer van het hart, het linkerventrikel en de hoofdslagader, de aorta) uit 2 in plaats van 3 blaadjes. Deze opstelling kan ervoor zorgen dat de betreffende klep een beperkte opening heeft of lekt. Beide situaties belasten het hart en patiënten met BAV van alle leeftijden kunnen een operatie nodig hebben om de aangetaste klep te vervangen. BAV is daarom een aandoening die gepaard gaat met een aanzienlijke slechte gezondheid en vroege sterfte.
Van BAV is bekend dat het in families clustert en waarschijnlijk een genetische oorzaak heeft. We begrijpen de overerving van BAV of de specifieke genen die betrokken zijn bij de ontwikkeling ervan niet volledig. Hier meer over leren is de basis van de BRAVE-studie.
We zullen patiënten met BAV en hun familieleden (die al dan niet BAV hebben) vragen om deel te nemen aan het onderzoek. Bloedmonsters verkregen van de deelnemers zullen worden gebruikt voor analyses van hun genetische samenstelling. Deze informatie, gekoppeld aan de klinische gegevens over wie wel en niet BAV heeft, zal mogelijk de identificatie mogelijk maken van de genveranderingen die verantwoordelijk zijn voor de ziekte. We hopen dat dit ons een veel beter begrip zal geven van de mechanismen die tot deze ernstige en veel voorkomende aandoening leiden.
Studie Overzicht
Gedetailleerde beschrijving
De bicuspide aortaklep is de meest voorkomende congenitale hartklepafwijking in de algemene bevolking, met een geschatte prevalentie tussen 0,5 en 2%. Het komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen met gerapporteerde verhoudingen tussen 2:1 en 3:1. De prevalentie van BAV vertoont significante verschillen tussen verschillende etnische groepen. BAV associeert soms met andere, niet-valvulaire cardiovasculaire fenotypes, b.v. aorta coarctatie, linker dominante kransslagadersysteem en intracraniële aneurysma's. De aanwezigheid van BAV wordt sterk geassocieerd met dilatatie van de aorta ascendens, ongeacht de klepfunctie. BAV-gerelateerde dilatatie van de aorta ascendens is gemeld bij 56% van de 30-jarigen en 88% van de 80-jarigen.
Aanwezigheid van BAV kan in verband worden gebracht met ernstige cardiovasculaire complicaties. In een observatieonderzoek op lange termijn was de algehele overleving van BAV-patiënten gelijk aan die van proefpersonen van dezelfde leeftijd en geslacht uit de algemene bevolking, maar BAV werd bij 27% van de proefpersonen in verband gebracht met de noodzaak van chirurgische interventie. Bovendien traden in die periode cardiovasculaire medische voorvallen (hartfalen, infectieuze endocarditis en beroerte) op bij 33% van alle proefpersonen met BAV.
BAV vertoont sterke familiale clustering, wat aangeeft dat het een sterke genetische basis heeft. In een echocardiografisch onderzoek van eerstegraads familieleden van patiënten met BAV had 36,7% van de families minstens 2 leden met deze afwijking. In een onderzoek onder 309 proefpersonen uit 48 uitgebreide families werd de erfelijkheidsgraad van BAV berekend op 89%. , 17q24. Afzonderlijk geanalyseerd, droeg de meerderheid van de families slechts bij aan een enkele locus, wat duidt op een heterogene genetische oorsprong van BAV. Op basis van deze waarnemingen is een oligogeen model van autosomaal dominante overerving met verminderde penetrantie voorgesteld.
Ondanks sterke familiale clustering zijn tot nu toe slechts enkele genetische loci in verband gebracht met BAV. Het sterkste bewijs bestaat voor de associatie van BAV met het NOTCH1-gen (translocatie-geassocieerd eiwit) - waarvan het product een belangrijk element is bij de ontwikkelingscontrole van beslissingen over het lot van cellen. Andere kandidaat-loci zijn onder meer TGFBR2 (transforming growth factor beta receptor 2-gen), GATA5 (GATA-bindend eiwitgen) en eNOS (endotheliaal stikstofoxidesynthasegen). De geïdentificeerde loci verklaren echter slechts een klein deel van de erfelijkheidsgraad van BAV.
Moderne DNA-analyse, met name next-generation sequencing, maakt het mogelijk om varianten die verband houden met ziekte sneller en nauwkeuriger te identificeren. Het doel van dit project is om dergelijke technologie te gebruiken om genetische varianten en genen die vatbaar zijn voor BAV te identificeren met behulp van een combinatie van case-control en familiegebaseerde benaderingen. Een beter begrip van de genetische onderbouwing van BAV zou in de toekomst kunnen helpen om het beheer van deze hartklepaandoening te verbeteren.
Deze BRAVE-studie zal patiënten rekruteren met een antecedent of een nieuwe diagnose van BAV. Er zullen zoveel mogelijk familieleden van de indexpatiënt worden gerekruteerd voor het onderzoek (familiegebaseerde analyse). Ze zullen worden gescreend met echocardiografie op de aanwezigheid van BAV. Er zal een aanvullende groep niet-verwante gezonde personen met drie klepbladen worden aangeworven ten behoeve van case-control-analyse.
Demografische en klinische gegevens van alle deelnemers zullen worden verzameld met behulp van speciaal ontworpen vragenlijsten en door toegang te krijgen tot hun medische dossiers. Gegevens over beeldvormend onderzoek worden verkregen uit het medisch dossier of uit het ten behoeve van de screening uitgevoerde echocardiogram.
Bloedmonsters zullen worden gebruikt voor isolatie van genetisch materiaal en daaropvolgende genetische analyse. Aanvullende laboratoriumtests kunnen op de bloedmonsters worden uitgevoerd om ondersteunend bewijs te leveren voor de resultaten van genetische analyse.
De belangrijkste analyses zullen bestaan uit het identificeren en catalogiseren van genetische varianten voor elk individu uit de DNA-sequencing en vervolgens kijken of een bepaalde variant of sets van varianten vaker aanwezig zijn bij BAV-proefpersonen dan bij proefpersonen zonder BAV (case-control design) of aanwezig bij proefpersonen met BAV maar niet bij onaangetaste familieleden (familiegerichte benadering).
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Aidan Bolger, Dr
- E-mail: aidan.bolger@uhl-tr.nhs.uk
Studie Contact Back-up
- Naam: Radek Debiec, Dr
- E-mail: radoslaw.debiec@uhl-tr.nhs.uk
Studie Locaties
-
-
-
Kettering, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Kettering General Hospital
-
Contact:
- Simon Hetherington, Dr
- E-mail: simon.hetherington@kgh.nhs.uk
-
Hoofdonderzoeker:
- Simon Hetherington, Dr
-
Leicester, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- University Hospitals of Leicester
-
Contact:
- Radek Debiec, Dr
- E-mail: radoslaw.debiec@uhl-tr.nhs.uk
-
Hoofdonderzoeker:
- Aidan Bolger, Dr
-
London, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Imperial College Healthcare NHS Trust
-
Contact:
- Andrew Chuwuemeka, Dr
- E-mail: andrew.chukwuemeka@nhs.net
-
Hoofdonderzoeker:
- Andrew Chukwuemeka, Dr
-
Sheffield, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Sheffield teaching hospital NHS foundation trust
-
Contact:
- Nigel Wheeldon, Dr
- E-mail: nigel.wheeldon@sth.nhs.uk
-
Hoofdonderzoeker:
- Nigel Wheeldon, Dr
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Geschikte patiënten met de aandoening (indexpatiënten) zullen door hun zorgteams worden geïdentificeerd en uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek. Familieleden worden tijdens het interview met de indexpatiënt geïdentificeerd en door de indexpatiënten uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek.
Proefpersonen onder de 18 jaar krijgen leeftijdsspecifieke documenten (informatiebrochures, uitnodigingsbrieven en toestemmingsformulieren). Geïnformeerde toestemming zal worden gevraagd aan dergelijke deelnemers, evenals aan de ouder of wettelijke voogd van dergelijke deelnemers.
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- 1. Alle poliklinische patiënten en intramurale patiënten met gediagnosticeerde BAV, van beide geslachten, van 10 jaar en ouder.
2. Getroffen en niet-getroffen familieleden in de eerste graad die voldoen aan de leeftijdscriteria.
Uitsluitingscriteria:
1) Patiënten die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven.
2) Patiënten waarvan bekend is dat ze zijn geïnfecteerd met HIV, Hepatitis B, Hepatitis C of een ander middel dat een infectierisico vormt door niet-gefixeerd materiaal.
3) Patiënt met bekende cytogenetische aandoeningen, b.v. aneuploïdie, chromosomale afwijkingen en bekende karyotype afwijkingen.
4) Patiënten met gediagnosticeerde of vermoede Mendeliaanse syndromen (bijv. syndroom van Marfan, syndroom van Loeys-Dietz, syndroom van Ehlers-Danlos).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Observatiemodellen: Op familie gebaseerd
- Tijdsperspectieven: Retrospectief
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Het primaire doel van de BRAVE-studie is het identificeren van genetische loci die verband houden met BAV.
Tijdsspanne: 48 maanden
|
De belangrijkste analyses zullen bestaan uit het identificeren en catalogiseren van genetische varianten voor elk individu uit de DNA-sequencing en vervolgens kijken of een bepaalde variant of sets van varianten vaker aanwezig zijn bij BAV-proefpersonen dan bij proefpersonen zonder BAV (case-control design) of aanwezig bij proefpersonen met BAV maar niet bij onaangetaste familieleden (familiegerichte benadering).
|
48 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Aidan Bolger, Dr, Principal Investigator
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Hartziekten
- Aangeboren afwijkingen
- Ziekte van de aortaklep
- Ziekten van de hartklep
- Hartafwijkingen, aangeboren
- Cardiovasculaire afwijkingen
- Hart-en vaatziekten
- Health Services Administration
- Kwaliteit van de gezondheidszorg
- Uitkomstbeoordeling, gezondheidszorg
- Uitkomst en procesbeoordeling, gezondheidszorg
- Waakzaam wachten
Andere studie-ID-nummers
- EDGE: 51674
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .