Исследование BRAVE — идентификация генетических вариантов, связанных с двустворчатым аортальным клапаном, с использованием комбинации методов «случай-контроль» и «семейный подход». (BRAVE)
Генетическое исследование двустворчатого клапана аорты — исследование BRAVE
Двустворчатый аортальный клапан (ДАК) является наиболее распространенной врожденной аномалией сердца в общей популяции (1-2% всех лиц). У больных аортальный клапан (структура, обеспечивающая односторонний кровоток между левой насосной камерой сердца, левым желудочком и основной артерией тела, аортой) состоит из 2, а не из 3 створок. Такое расположение может привести к тому, что затронутый клапан будет иметь ограниченное открытие или вызвать его утечку. Обе ситуации создают нагрузку на сердце, и пациентам с ДАК в любом возрасте может потребоваться операция по замене пораженного клапана. Таким образом, ДАК является состоянием, связанным со значительным ухудшением здоровья и ранней смертностью.
Известно, что BAV группируется в семьях и, вероятно, имеет генетическую причину. Мы не до конца понимаем наследование BAV или конкретные гены, участвующие в его развитии. Узнать больше об этом — основа исследования BRAVE.
Мы попросим пациентов с ДАК и их родственников (у которых может быть или не быть ДАК) принять участие в исследовании. Образцы крови, полученные от участников, будут использованы для анализа их генетического состава. Эта информация, связанная с клиническими данными о том, у кого есть и у кого нет BAV, потенциально позволит идентифицировать генные изменения, ответственные за заболевание. Мы надеемся, что это поможет нам лучше понять механизмы, ведущие к этому серьезному и распространенному заболеванию.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Двустворчатый аортальный клапан является наиболее распространенной врожденной аномалией клапанов сердца в общей популяции, ее распространенность оценивается в пределах 0,5–2%. Это чаще встречается у мужчин, чем у женщин, с соотношением между 2: 1 и 3: 1. Распространенность BAV показывает значительные различия среди разных этнических групп. BAV иногда ассоциируется с другими, неклапанными сердечно-сосудистыми фенотипами, например. коарктация аорты, левая доминантная система коронарных артерий и внутричерепные аневризмы. Наличие ДАК тесно связано с дилатацией восходящей аорты независимо от функции клапана. О дилатации восходящей аорты, связанной с ДАК, сообщалось у 56% лиц в возрасте 30 лет и 88% лиц в возрасте 80 лет.
Наличие ДАК может быть связано с серьезными сердечно-сосудистыми осложнениями. В длительном обсервационном исследовании общая выживаемость пациентов с ДАК была равна таковой у сопоставимых по возрасту и полу субъектов из общей популяции, но ДАК была связана с необходимостью хирургического вмешательства у 27% пациентов. Кроме того, сердечно-сосудистые заболевания (сердечная недостаточность, инфекционный эндокардит и инсульт) произошли у 33% всех пациентов с ДАК за этот период.
BAV демонстрирует сильную семейную кластеризацию, что указывает на то, что он имеет сильную генетическую основу. При эхокардиографическом обследовании родственников первой степени родства больных ДАК в 36,7% семей было не менее 2 членов с этой аномалией. В исследовании 309 субъектов из 48 расширенных семей наследуемость BAV была рассчитана на уровне 89%. Полное сканирование сцепления генома, проведенное в 38 расширенных семьях (324 человека), показало наличие сцепления с 5 хромосомными локусами - 18q22, 5q21, 13q34, 9q34. , 17к24. При отдельном анализе большинство семей внесли свой вклад только в один локус, что свидетельствует о гетерогенном генетическом происхождении BAV. На основании этих наблюдений была предложена олигогенная модель аутосомно-доминантного наследования со сниженной пенетрантностью.
Несмотря на сильную семейную кластеризацию, до сих пор только несколько генетических локусов были связаны с BAV. Существуют самые убедительные доказательства ассоциации BAV с геном NOTCH1 (транслокационно-ассоциированный белок), продукт которого является важным элементом онтогенетического контроля решений клеточных судеб. Другие локусы-кандидаты включают TGFBR2 (ген бета-рецептора 2 трансформирующего фактора роста), GATA5 (ген GATA-связывающего белка) и eNOS (ген эндотелиальной синтазы оксида азота). Однако идентифицированные локусы объясняют лишь небольшую часть наследуемости ДАК.
Современный анализ ДНК, особенно секвенирование следующего поколения, позволяет быстрее и с большей точностью идентифицировать варианты, связанные с заболеванием. Целью этого проекта является использование такой технологии для выявления генетических вариантов и генов, предрасполагающих к BAV, с использованием комбинации подходов «случай-контроль» и семейных подходов. Лучшее понимание генетических основ ДАК может в будущем помочь улучшить лечение этого порока сердца.
В этом исследовании BRAVE будут участвовать пациенты с предшествующим или новым диагнозом ДАК. В исследование будет включено как можно больше родственников индексного пациента (семейный анализ). Они будут обследованы с помощью эхокардиографии на наличие ДАК. Для проведения анализа случай-контроль будет набрана дополнительная группа неродственных здоровых людей с тремя створчатыми клапанами.
Демографические и клинические данные всех участников будут собираться с использованием специально разработанных анкет и доступа к их медицинским записям. Данные по визуализирующим исследованиям будут получены из медицинских записей или из эхокардиограммы, выполненной с целью скрининга.
Образцы крови будут использоваться с целью выделения генетического материала и последующего генетического анализа. Дополнительные лабораторные тесты могут быть выполнены на образцах крови, чтобы подтвердить результаты генетического анализа.
Основной анализ будет заключаться в выявлении и каталогизации генетических вариантов для каждого человека на основе секвенирования ДНК, а затем в определении того, чаще ли какой-либо конкретный вариант или наборы вариантов присутствуют у субъектов BAV по сравнению с теми, у кого нет BAV (дизайн случай-контроль) или они присутствуют у субъектов. с ДАК, но не у здоровых членов семьи (семейный подход).
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Aidan Bolger, Dr
- Электронная почта: aidan.bolger@uhl-tr.nhs.uk
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Radek Debiec, Dr
- Электронная почта: radoslaw.debiec@uhl-tr.nhs.uk
Места учебы
-
-
-
Kettering, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Kettering General Hospital
-
Контакт:
- Simon Hetherington, Dr
- Электронная почта: simon.hetherington@kgh.nhs.uk
-
Главный следователь:
- Simon Hetherington, Dr
-
Leicester, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- University Hospitals of Leicester
-
Контакт:
- Radek Debiec, Dr
- Электронная почта: radoslaw.debiec@uhl-tr.nhs.uk
-
Главный следователь:
- Aidan Bolger, Dr
-
London, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Imperial College Healthcare NHS Trust
-
Контакт:
- Andrew Chuwuemeka, Dr
- Электронная почта: andrew.chukwuemeka@nhs.net
-
Главный следователь:
- Andrew Chukwuemeka, Dr
-
Sheffield, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Sheffield teaching hospital NHS foundation trust
-
Контакт:
- Nigel Wheeldon, Dr
- Электронная почта: nigel.wheeldon@sth.nhs.uk
-
Главный следователь:
- Nigel Wheeldon, Dr
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Метод выборки
Исследуемая популяция
Подходящие пациенты с этим заболеванием (индексные пациенты) будут определены и приглашены для участия в исследовании их медицинскими бригадами. Родственники будут определены во время интервью с индексным пациентом и приглашены для участия в исследовании индексными пациентами.
Субъектам младше 18 лет будут предоставлены возрастные документы (информационные листовки, приглашения и формы согласия). Информированное согласие будет запрошено у таких участников, а также у родителей или законных опекунов таких участников.
Описание
Критерии включения:
- 1. Все амбулаторные и стационарные пациенты с диагностированным ДАК, любого пола, в возрасте 10 лет и старше.
2. Больные и здоровые родственники первой степени родства, соответствующие возрастным критериям.
Критерий исключения:
1) Пациенты, неспособные дать информированное согласие.
2) Пациенты, о которых известно, что они инфицированы ВИЧ, гепатитом В, гепатитом С или любым другим агентом, представляющим риск заражения от незафиксированного материала.
3) Пациент с известными цитогенетическими нарушениями, например. анеуплоидия, хромосомные аномалии и известные аномалии кариотипа.
4) Пациенты с диагностированными или подозреваемыми менделевскими синдромами (например, синдром Марфана, синдром Лойса-Дитца, синдром Элерса-Данлоса).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Наблюдательные модели: Семейный
- Временные перспективы: Ретроспектива
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Основной целью исследования BRAVE является выявление генетических локусов, связанных с BAV.
Временное ограничение: 48 месяцев
|
Основной анализ будет заключаться в выявлении и каталогизации генетических вариантов для каждого человека на основе секвенирования ДНК, а затем в определении того, чаще ли какой-либо конкретный вариант или наборы вариантов присутствуют у субъектов BAV по сравнению с теми, у кого нет BAV (дизайн случай-контроль) или они присутствуют у субъектов. с ДАК, но не у здоровых членов семьи (семейный подход).
|
48 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Aidan Bolger, Dr, Principal Investigator
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Сердечные заболевания
- Врожденные аномалии
- Болезнь аортального клапана
- Заболевания сердечного клапана
- Пороки сердца, врожденные
- Сердечно-сосудистые нарушения
- Сердечно-сосудистые заболевания
- Администрация медицинских услуг
- Качество здравоохранения
- Оценка результатов, здравоохранение
- Оценка результатов и процессов, здравоохранение
- Бдительный ожидание
Другие идентификационные номера исследования
- EDGE: 51674
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .