L'étude BRAVE - L'identification des variantes génétiques associées à la valve aortique bicuspide à l'aide d'une combinaison d'approches cas-témoins et familiales. (BRAVE)

La valvule aortique bicuspide est l'anomalie cardiaque valvulaire congénitale la plus fréquente dans la population générale, avec une prévalence estimée entre 0,5 et 2 %. Il est plus fréquent chez les hommes que chez les femmes avec des ratios rapportés entre 2:1 et 3:1. La prévalence du BAV montre des différences significatives entre les différents groupes ethniques. Le BAV s'associe parfois à d'autres phénotypes cardiovasculaires non valvulaires, par ex. coarctation aortique, système coronarien dominant gauche et anévrismes intracrâniens. La présence de BAV est fortement associée à la dilatation de l'aorte ascendante, quelle que soit la fonction valvulaire. Une dilatation de l'aorte ascendante liée au BAV a été rapportée chez 56 % des personnes âgées de 30 ans et 88 % de celles âgées de 80 ans.

La présence de BAV peut être associée à de graves complications cardiovasculaires. Dans une étude observationnelle à long terme, la survie globale des patients BAV était égale à celle des sujets appariés selon l'âge et le sexe de la population générale, mais le BAV était associé à la nécessité d'une intervention chirurgicale chez 27 % des sujets. De plus, des événements médicaux cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, endocardite infectieuse et accident vasculaire cérébral) sont survenus chez 33 % de tous les sujets atteints de BAV au cours de cette période.

BAV montre un fort regroupement familial, indiquant qu'il a une base génétique solide. Dans une enquête échocardiographique auprès de parents au premier degré de patients atteints de BAV, 36,7% des familles avaient au moins 2 membres atteints de cette anomalie. Dans une étude portant sur 309 sujets de 48 familles élargies, l'héritabilité du BAV a été calculée à 89 %. Une analyse de liaison du génome entier réalisée dans 38 familles élargies (324 personnes) a montré des preuves de liaison avec 5 locus chromosomiques - 18q22, 5q21, 13q34, 9q34 , 17q24. Lorsqu'elles sont analysées séparément, la majorité des familles n'ont contribué qu'à un seul locus suggérant une origine génétique hétérogène du BAV. Sur la base de ces observations, un modèle oligogénique de transmission autosomique dominante avec pénétrance réduite a été proposé.

Malgré un fort regroupement familial, seuls quelques locus génétiques ont été associés au BAV jusqu'à présent. Les preuves les plus solides existent pour l'association de BAV avec le gène NOTCH1 (protéine associée à la translocation) - dont le produit est un élément important dans le contrôle du développement des décisions du destin cellulaire. D'autres locus candidats incluent TGFBR2 (gène du récepteur bêta du facteur de croissance transformant 2), GATA5 (gène de la protéine de liaison GATA) et eNOS (gène endothélial de l'oxyde nitrique synthase). Cependant, les locus identifiés n'expliquent qu'une faible proportion de l'héritabilité du BAV.

L'analyse moderne de l'ADN, notamment le séquençage de nouvelle génération, permet d'identifier plus rapidement et avec une précision accrue les variants associés à la maladie. L'objectif de ce projet est d'utiliser cette technologie pour identifier les variantes génétiques et les gènes prédisposant au BAV en utilisant une combinaison d'approches cas-témoins et familiales. Une meilleure compréhension des fondements génétiques du BAV pourrait à l'avenir aider à améliorer la prise en charge de cette maladie cardiaque valvulaire.

Cette étude BRAVE recrutera des patients avec un antécédent ou un nouveau diagnostic de BAV. Autant de membres de la famille du patient index que possible seront recrutés pour l'étude (analyse basée sur la famille). Ils seront dépistés par échocardiographie pour la présence de BAV. Un groupe supplémentaire d'individus en bonne santé non apparentés avec des valves à trois feuillets sera recruté à des fins d'analyse cas-témoins.

Les données démographiques et cliniques de tous les participants seront recueillies à l'aide de questionnaires spécialement conçus et en accédant à leurs dossiers médicaux. Les données sur les examens d'imagerie seront obtenues à partir des dossiers médicaux ou de l'échocardiogramme effectué à des fins de dépistage.

Des échantillons de sang seront utilisés à des fins d'isolement du matériel génétique et d'analyse génétique subséquente. Des tests de laboratoire supplémentaires peuvent être effectués sur les échantillons de sang pour fournir des preuves à l'appui des résultats de l'analyse génétique.

Les principales analyses consisteront à identifier et cataloguer les variantes génétiques pour chaque individu à partir du séquençage de l'ADN, puis à voir si une variante particulière ou des ensembles de variantes sont plus couramment présents chez les sujets BAV par rapport à ceux sans BAV (conception cas-témoins) ou présents chez les sujets avec BAV mais pas chez les membres de la famille non affectés (approche basée sur la famille).