The BRAVE Study- Identifiseringen av genetiske varianter assosiert med bikuspidal aortaklaff ved bruk av en kombinasjon av sakskontroll og familiebaserte tilnærminger. (BRAVE)
Bikuspidal aortisk ventil genetisk forskning - BRAVE studie
Bikuspidal aortaklaff (BAV) er den vanligste medfødte hjerteanomalien i den generelle befolkningen (1-2 % av alle individer). Hos berørte mennesker består aortaklaffen (strukturen som sikrer enveis blodstrøm mellom hjertets venstre pumpekammer, venstre ventrikkel og hovedkroppspulsåren, aorta) av 2 i stedet for 3 brosjyrer. Dette arrangementet kan føre til at den berørte ventilen har begrenset åpning eller føre til at den lekker. Begge situasjoner belaster hjertet og pasienter med BAV på tvers av aldersgruppen kan kreve kirurgi for å erstatte den berørte klaffen. BAV er derfor en tilstand forbundet med betydelig dårlig helse og tidlig dødelighet.
BAV er kjent for å gruppere seg i familier og har sannsynligvis en genetisk årsak. Vi forstår ikke helt arven til BAV eller de spesifikke genene som er involvert i utviklingen. Å lære mer om dette er grunnlaget for BRAVE-studien.
Vi vil be pasienter med BAV og deres pårørende (som kanskje har eller ikke har BAV) om å delta i studien. Blodprøver innhentet fra deltakerne vil bli brukt til analyser av deres genetiske sammensetning. Denne informasjonen, knyttet til de kliniske dataene om hvem som har og ikke har BAV, vil potensielt muliggjøre identifisering av genendringene som er ansvarlige for sykdommen. Dette håper vi vil gi oss en mye bedre forståelse av mekanismene som fører til denne alvorlige og vanlige tilstanden.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Bikuspidal aortaklaff er den vanligste medfødte hjerteklaffanomalien i den generelle befolkningen, med en prevalens estimert mellom 0,5 – 2 %. Det er mer vanlig hos menn enn kvinner med forhold rapportert mellom 2:1 og 3:1. Prevalensen av BAV viser betydelige forskjeller mellom ulike etniske grupper. BAV assosieres noen ganger med andre, ikke-valvulære kardiovaskulære fenotyper, f.eks. aorta-koarktasjon, venstre dominant koronararteriesystem og intrakranielle aneurismer. Tilstedeværelse av BAV er sterkt assosiert med dilatasjon av den ascenderende aorta uavhengig av ventilfunksjon. BAV-relatert dilatasjon av den ascenderende aorta er rapportert hos 56 % av de 30 år gamle og 88 % av de 80 år gamle.
Tilstedeværelse av BAV kan være assosiert med alvorlige kardiovaskulære komplikasjoner. I en langsiktig observasjonsstudie var den totale overlevelsen til BAV-pasienter lik alders- og kjønnstilpassede personer fra den generelle befolkningen, men BAV var assosiert med behovet for kirurgisk inngrep hos 27 % av forsøkspersonene. I tillegg forekom kardiovaskulære medisinske hendelser (hjertesvikt, infeksiøs endokarditt og hjerneslag) hos 33 % av alle personer med BAV i løpet av denne perioden.
BAV viser sterk familiær klynging, noe som indikerer at den har en sterk genetisk basis. I en ekkokardiografisk undersøkelse av førstegradsslektninger til pasienter med BAV hadde 36,7 % av familiene minst 2 medlemmer med denne anomalien. I en studie av 309 forsøkspersoner fra 48 utvidede familier ble arvelighet av BAV beregnet til 89%. En helgenomkoblingsskanning utført i 38 utvidede familier (324 individer), viste bevis for kobling med 5 kromosomale loci - 18q22, 5q21, 13q344, 9q344, 9q344 , 17q24. Når de ble analysert separat, bidro flertallet av familiene bare til et enkelt locus som antydet heterogen genetisk opprinnelse til BAV. Basert på disse observasjonene er det foreslått en oligogen modell av autosomal dominant arv med redusert penetrans.
Til tross for sterk familiær clustering, har bare få genetiske loci blitt assosiert med BAV så langt. Det sterkeste beviset finnes for assosiasjon av BAV med NOTCH1-genet (translokasjonsassosiert protein) - produktet av dette er et viktig element i utviklingskontroll av celleskjebnebeslutninger. Andre kandidatloci inkluderer TGFBR2 (transformerende vekstfaktor beta-reseptor 2-gen), GATA5 (GATA-bindende proteingen) og eNOS (endotelial nitrogenoksidsyntasegen). Imidlertid forklarer de identifiserte lociene bare en liten andel av BAV-arvbarhet.
Moderne DNA-analyse, spesielt neste generasjons sekvensering, gjør at varianter assosiert med sykdom kan identifiseres raskere og med økt presisjon. Målet med dette prosjektet er å bruke slik teknologi for å identifisere genetiske varianter og gener som disponerer for BAV ved å bruke en kombinasjon av case-control og familiebaserte tilnærminger. En bedre forståelse av den genetiske grunnen til BAV kan i fremtiden bidra til å forbedre behandlingen av denne hjerteklafftilstanden.
Denne BRAVE-studien vil rekruttere pasienter med tidligere eller ny diagnose av BAV. Så mange pårørende til indekspasienten som mulig vil bli rekruttert til studien (familiebasert analyse). De vil bli screenet med ekkokardiografi for tilstedeværelse av BAV. Ytterligere gruppe av ubeslektede friske individer med tre brosjyreklaffer vil bli rekruttert for formålet med casekontrollanalyse.
Demografiske og kliniske data fra alle deltakere vil bli samlet inn ved hjelp av målrettet utformede spørreskjemaer og ved å få tilgang til deres medisinske journaler. Data om bildeundersøkelser vil innhentes fra journalen eller fra ekkokardiogrammet som utføres med henblikk på screening.
Blodprøver vil bli brukt for isolering av genetisk materiale og påfølgende genetisk analyse. Ytterligere laboratorietester kan utføres på blodprøvene for å gi støttende bevis for resultatene av genetisk analyse.
Hovedanalysene vil bestå i å identifisere og katalogisere genetiske varianter for hvert individ fra DNA-sekvenseringen og deretter se om en bestemt variant eller sett med varianter er mer vanlig tilstede hos BAV-individer sammenlignet med de uten BAV (case-control design) eller tilstede i individer. med BAV, men ikke hos upåvirkede familiemedlemmer (familiebasert tilnærming).
Studietype
Registrering (Antatt)
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Aidan Bolger, Dr
- E-post: aidan.bolger@uhl-tr.nhs.uk
Studer Kontakt Backup
- Navn: Radek Debiec, Dr
- E-post: radoslaw.debiec@uhl-tr.nhs.uk
Studiesteder
-
-
-
Kettering, Storbritannia
- Rekruttering
- Kettering General Hospital
-
Ta kontakt med:
- Simon Hetherington, Dr
- E-post: simon.hetherington@kgh.nhs.uk
-
Hovedetterforsker:
- Simon Hetherington, Dr
-
Leicester, Storbritannia
- Rekruttering
- University Hospitals of Leicester
-
Ta kontakt med:
- Radek Debiec, Dr
- E-post: radoslaw.debiec@uhl-tr.nhs.uk
-
Hovedetterforsker:
- Aidan Bolger, Dr
-
London, Storbritannia
- Rekruttering
- Imperial College Healthcare NHS Trust
-
Ta kontakt med:
- Andrew Chuwuemeka, Dr
- E-post: andrew.chukwuemeka@nhs.net
-
Hovedetterforsker:
- Andrew Chukwuemeka, Dr
-
Sheffield, Storbritannia
- Rekruttering
- Sheffield teaching hospital NHS foundation trust
-
Ta kontakt med:
- Nigel Wheeldon, Dr
- E-post: nigel.wheeldon@sth.nhs.uk
-
Hovedetterforsker:
- Nigel Wheeldon, Dr
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Egnede pasienter med tilstanden (indekspasienter) vil bli identifisert og invitert til å delta i studien av deres helseteam. Pårørende vil bli identifisert under intervjuet med indekspasienten og invitert til å delta i studien av indekspasientene.
Personer under 18 år vil få aldersspesifikke dokumenter (informasjonsbrosjyrer, invitasjonsbrev og samtykkeskjemaer). Informert samtykke vil bli innhentet fra slike deltakere samt foreldre eller verge for slike deltakere.
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- 1. Alle polikliniske og inneliggende pasienter med diagnostisert BAV, av begge kjønn, 10 år og oppover.
2. Berørte og upåvirkede førstegradsslektninger som oppfyller alderskriteriene.
Ekskluderingskriterier:
1) Pasienter som ikke kan gi informert samtykke.
2) Pasienter som er kjent for å være infisert med HIV, Hepatitt B, Hepatitt C eller et annet middel som utgjør en infeksjonsrisiko fra ufiksert materiale.
3) Pasient med kjente cytogenetiske lidelser f.eks. aneuploidi, kromosomavvik og kjente karyotypeavvik.
4) Pasienter med diagnostisert eller mistenkt Mendelske syndrom (f.eks. Marfan syndrom, Loeys-Dietz syndrom, Ehlers-Danlos syndrom).
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Observasjonsmodeller: Familiebasert
- Tidsperspektiver: Retrospektiv
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Hovedmålet med BRAVE-studien er å identifisere genetiske loci assosiert med BAV.
Tidsramme: 48 måneder
|
Hovedanalysene vil bestå i å identifisere og katalogisere genetiske varianter for hvert individ fra DNA-sekvenseringen og deretter se om en bestemt variant eller sett med varianter er mer vanlig tilstede hos BAV-individer sammenlignet med de uten BAV (case-control design) eller tilstede i individer. med BAV, men ikke hos upåvirkede familiemedlemmer (familiebasert tilnærming).
|
48 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Aidan Bolger, Dr, Principal Investigator
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- EDGE: 51674
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .