Badanie BRAVE — identyfikacja wariantów genetycznych związanych z dwupłatkową zastawką aortalną przy użyciu kombinacji kontroli przypadku i podejścia rodzinnego. (BRAVE)

Dwupłatkowa zastawka aortalna jest najczęstszą wrodzoną wadą zastawkową serca w populacji ogólnej, z częstością szacowaną na 0,5-2%. Częściej występuje u mężczyzn niż u kobiet, a stosunek ten wynosi od 2:1 do 3:1. Częstość występowania BAV wykazuje znaczne różnice między różnymi grupami etnicznymi. BAV czasami wiąże się z innymi, niezastawkowymi fenotypami sercowo-naczyniowymi, np. koarktacja aorty, układ lewej dominującej tętnicy wieńcowej i tętniaki wewnątrzczaszkowe. Obecność BAV jest silnie związana z poszerzeniem aorty wstępującej niezależnie od funkcji zastawki. Poszerzenie aorty wstępującej związane z BAV odnotowano u 56% osób w wieku 30 lat i 88% osób w wieku 80 lat.

Obecność BAV może wiązać się z poważnymi powikłaniami sercowo-naczyniowymi. W długoterminowym badaniu obserwacyjnym całkowite przeżycie pacjentów z BAV było takie samo jak osób dobranych pod względem wieku i płci z populacji ogólnej, ale BAV wiązało się z koniecznością interwencji chirurgicznej u 27% pacjentów. Ponadto zdarzenia sercowo-naczyniowe (niewydolność serca, infekcyjne zapalenie wsierdzia i udar) wystąpiły u 33% wszystkich pacjentów z BAV w tym okresie.

BAV wykazuje silne rodzinne skupienie, co wskazuje, że ma silne podłoże genetyczne. W badaniu echokardiograficznym krewnych pierwszego stopnia pacjentów z BAV 36,7% rodzin miało co najmniej 2 członków z tą anomalią. W badaniu 309 osób z 48 rozszerzonych rodzin dziedziczność BAV obliczono na 89%. Skan powiązań całego genomu przeprowadzony w 38 rozszerzonych rodzinach (324 osoby) wykazał dowody na powiązanie z 5 loci chromosomalnymi - 18q22, 5q21, 13q34, 9q34 , 17q24. Analizując oddzielnie, większość rodzin przyczyniła się tylko do jednego locus sugerującego heterogeniczne pochodzenie genetyczne BAV. Na podstawie tych obserwacji zaproponowano oligogeniczny model dziedziczenia autosomalnego dominującego z obniżoną penetracją.

Pomimo silnego grupowania rodzinnego, jak dotąd tylko kilka loci genetycznych było powiązanych z BAV. Istnieją najsilniejsze dowody na powiązanie BAV z genem NOTCH1 (białko związane z translokacją) - którego produkt jest ważnym elementem w kontroli rozwoju decyzji o losie komórki. Inne kandydujące loci obejmują TGFBR2 (gen receptora beta 2 transformującego czynnika wzrostu), GATA5 (gen białka wiążącego GATA) i eNOS (gen śródbłonkowej syntazy tlenku azotu). Jednak zidentyfikowane loci wyjaśniają tylko niewielką część dziedziczności BAV.

Nowoczesna analiza DNA, w szczególności sekwencjonowanie nowej generacji, umożliwia szybszą i bardziej precyzyjną identyfikację wariantów związanych z chorobą. Celem tego projektu jest wykorzystanie takiej technologii do identyfikacji wariantów genetycznych i genów predysponujących do BAV przy użyciu połączenia kontroli przypadku i podejścia rodzinnego. Lepsze zrozumienie genetycznych podstaw BAV może w przyszłości przyczynić się do poprawy leczenia tej zastawkowej choroby serca.

To badanie BRAVE będzie rekrutować pacjentów z wcześniejszą lub nową diagnozą BAV. Do badania zostanie zwerbowanych jak najwięcej krewnych pacjenta z indeksu (analiza oparta na rodzinie). Zostaną przebadani za pomocą echokardiografii na obecność BAV. Dodatkowa grupa niespokrewnionych zdrowych osobników z trzema zastawkami płatkowymi zostanie zrekrutowana do celów analizy kontrolnej przypadku.

Dane demograficzne i kliniczne od wszystkich uczestników zostaną zebrane za pomocą celowo zaprojektowanych kwestionariuszy i poprzez dostęp do ich dokumentacji medycznej. Dane dotyczące badań obrazowych będą pozyskiwane z dokumentacji medycznej lub z badania echokardiograficznego wykonanego na potrzeby badań przesiewowych.

Próbki krwi zostaną wykorzystane do izolacji materiału genetycznego i późniejszej analizy genetycznej. Na próbkach krwi można przeprowadzić dodatkowe badania laboratoryjne w celu dostarczenia dowodów potwierdzających wyniki analizy genetycznej.

Główne analizy będą polegały na identyfikacji i skatalogowaniu wariantów genetycznych dla każdego osobnika na podstawie sekwencjonowania DNA, a następnie sprawdzeniu, czy dany wariant lub zestawy wariantów są częściej obecne u osób z BAV w porównaniu z tymi bez BAV (projekt kontroli przypadków) lub obecne u osób z BAV z BAV, ale nie u zdrowych członków rodziny (podejście rodzinne).