The BRAVE Study- Identifieringen av genetiska varianter associerade med bikuspidal aortaklaff med hjälp av en kombination av fallkontroll och familjebaserade metoder. (BRAVE)
Bicuspid aortic valVe Genetic Research - BRAVE studie
Bikuspidal aortaklaff (BAV) är den vanligaste medfödda hjärtavvikelsen i den allmänna befolkningen (1-2 % av alla individer). Hos drabbade personer består aortaklaffen (strukturen som säkerställer ett enkelriktat blodflöde mellan hjärtats vänstra pumpkammare, vänster kammare och huvudkroppsartären, aorta) av 2 snarare än 3 broschyrer. Detta arrangemang kan göra att den påverkade ventilen har begränsad öppning eller att den läcker. Båda situationerna belastar hjärtat och patienter med BAV över hela åldersintervallet kan behöva opereras för att ersätta den drabbade klaffen. BAV är därför ett tillstånd förknippat med betydande ohälsa och tidig dödlighet.
BAV är känt för att samlas i familjer och sannolikt har en genetisk orsak. Vi förstår inte helt arvet av BAV eller de specifika gener som är involverade i dess utveckling. Att lära sig mer om detta är grunden för BRAVE-studien.
Vi kommer att be patienter med BAV och deras anhöriga (som kan ha eller inte har BAV) att delta i studien. Blodprov från deltagarna kommer att användas för analyser av deras genetiska sammansättning. Denna information, kopplad till den kliniska informationen om vem som har och inte har BAV, kommer potentiellt att möjliggöra identifiering av de genförändringar som är ansvariga för sjukdomen. Detta hoppas vi kommer att ge oss en mycket bättre förståelse för de mekanismer som leder till detta allvarliga och vanliga tillstånd.
Studieöversikt
Detaljerad beskrivning
Bikuspidal aortaklaff är den vanligaste medfödda hjärtklaffanomin i den allmänna befolkningen, med en prevalens som uppskattas till mellan 0,5 - 2%. Det är vanligare hos män än hos kvinnor med förhållanden rapporterade mellan 2:1 och 3:1. Prevalensen av BAV visar signifikanta skillnader mellan olika etniska grupper. BAV associerar ibland med andra, icke-valvulära kardiovaskulära fenotyper, t.ex. aorta-koarktation, vänster dominant kranskärlsystem och intrakraniella aneurysm. Förekomst av BAV är starkt förknippad med dilatation av den uppåtgående aortan oavsett klafffunktion. BAV-relaterad dilatation av den uppåtgående aortan har rapporterats hos 56 % av de 30 år gamla och 88 % av de 80 år gamla.
Förekomst av BAV kan associeras med allvarliga kardiovaskulära komplikationer. I en långtidsobservationsstudie var den totala överlevnaden för BAV-patienter lika med ålders- och könsmatchade försökspersoner från den allmänna befolkningen, men BAV var associerat med behovet av kirurgiskt ingrepp hos 27 % av försökspersonerna. Dessutom inträffade kardiovaskulära medicinska händelser (hjärtsvikt, infektiös endokardit och stroke) hos 33 % av alla patienter med BAV under den perioden.
BAV visar stark familjeklustring, vilket indikerar att det har en stark genetisk grund. I en ekokardiografisk undersökning av första gradens släktingar till patienter med BAV hade 36,7 % av familjerna minst 2 medlemmar med denna anomali. I en studie av 309 försökspersoner från 48 utökade familjer beräknades ärftligheten av BAV till 89%. En helgenomkopplingsskanning utförd i 38 utökade familjer (324 individer) visade bevis för koppling med 5 kromosomala loci - 18q22, 5q21, 13q344, 9q344, 9q , 17q24. När de analyserades separat, bidrog majoriteten av familjerna endast till ett enda lokus som tyder på heterogent genetiskt ursprung för BAV. Baserat på dessa observationer har en oligogen modell av autosomalt dominant nedärvning med reducerad penetrans föreslagits.
Trots stark familjeklustring har endast få genetiska loci associerats med BAV hittills. De starkaste bevisen finns för association av BAV med NOTCH1-genen (translokationsassocierat protein) - vars produkt är en viktig del i utvecklingskontroll av cellödebeslut. Andra kandidatloci inkluderar TGFBR2 (genen för transformerande tillväxtfaktor betareceptor 2), GATA5 (GATA-bindande proteingen) och eNOS (endotelial kväveoxidsyntasgen). De identifierade ställena förklarar dock endast en liten del av BAV-ärftlighet.
Modern DNA-analys, särskilt nästa generations sekvensering, gör att varianter associerade med sjukdom kan identifieras snabbare och med ökad precision. Målet med detta projekt är att använda sådan teknologi för att identifiera genetiska varianter och gener som predisponerar för BAV genom att använda en kombination av fallkontroll och familjebaserade metoder. En bättre förståelse av den genetiska grunden för BAV kan i framtiden hjälpa till att förbättra hanteringen av detta hjärtklafftillstånd.
Denna BRAVE-studie kommer att rekrytera patienter med tidigare eller ny diagnos av BAV. Så många anhöriga till indexpatienten som möjligt kommer att rekryteras till studien (familjebaserad analys). De kommer att screenas med ekokardiografi för närvaron av BAV. Ytterligare grupp av obesläktade friska individer med tre broschyrklaffar kommer att rekryteras för fallkontrollanalys.
Demografiska och kliniska data från alla deltagare kommer att samlas in med hjälp av målmedvetet utformade frågeformulär och genom att få tillgång till deras journaler. Uppgifter om bildundersökningar kommer att hämtas från journalen eller från det ekokardiogram som utförs i screeningsyfte.
Blodprover kommer att användas för isolering av genetiskt material och efterföljande genetisk analys. Ytterligare laboratorietester kan utföras på blodproverna för att ge stöd till resultaten av genetisk analys.
Huvudanalyserna kommer att bestå av att identifiera och katalogisera genetiska varianter för varje individ från DNA-sekvenseringen och sedan se om någon speciell variant eller uppsättningar av varianter är vanligare hos BAV-patienter jämfört med de utan BAV (case-control design) eller närvarande i försökspersoner med BAV men inte hos opåverkade familjemedlemmar (familjebaserat tillvägagångssätt).
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Aidan Bolger, Dr
- E-post: aidan.bolger@uhl-tr.nhs.uk
Studera Kontakt Backup
- Namn: Radek Debiec, Dr
- E-post: radoslaw.debiec@uhl-tr.nhs.uk
Studieorter
-
-
-
Kettering, Storbritannien
- Rekrytering
- Kettering General Hospital
-
Kontakt:
- Simon Hetherington, Dr
- E-post: simon.hetherington@kgh.nhs.uk
-
Huvudutredare:
- Simon Hetherington, Dr
-
Leicester, Storbritannien
- Rekrytering
- University Hospitals of Leicester
-
Kontakt:
- Radek Debiec, Dr
- E-post: radoslaw.debiec@uhl-tr.nhs.uk
-
Huvudutredare:
- Aidan Bolger, Dr
-
London, Storbritannien
- Rekrytering
- Imperial College Healthcare NHS Trust
-
Kontakt:
- Andrew Chuwuemeka, Dr
- E-post: andrew.chukwuemeka@nhs.net
-
Huvudutredare:
- Andrew Chukwuemeka, Dr
-
Sheffield, Storbritannien
- Rekrytering
- Sheffield teaching hospital NHS foundation trust
-
Kontakt:
- Nigel Wheeldon, Dr
- E-post: nigel.wheeldon@sth.nhs.uk
-
Huvudutredare:
- Nigel Wheeldon, Dr
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Testmetod
Studera befolkning
Lämpliga patienter med tillståndet (indexpatienter) kommer att identifieras och bjudas in att delta i studien av sina vårdteam. Anhöriga kommer att identifieras under intervjun med indexpatienten och bjudas in att delta i studien av indexpatienterna.
Ämnen under 18 år kommer att förses med åldersspecifika dokument (informationsbroschyrer, inbjudningsbrev och samtyckesformulär). Informerat samtycke kommer att begäras från sådana deltagare samt förälder eller vårdnadshavare till sådana deltagare.
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- 1. Alla polikliniska och slutenvårdande patienter med diagnostiserad BAV, av båda könen, 10 år och uppåt.
2. Berörda och opåverkade första gradens släktingar som uppfyller ålderskriterierna.
Exklusions kriterier:
1) Patienter som inte kan ge informerat samtycke.
2) Patienter som är kända för att vara infekterade med HIV, Hepatit B, Hepatit C eller något annat medel som utgör en infektionsrisk från ofixat material.
3) Patient med kända cytogenetiska störningar t.ex. aneuploidi, kromosomavvikelser och kända karyotypavvikelser.
4) Patienter med diagnostiserade eller misstänkta Mendelska syndrom (t.ex. Marfans syndrom, Loeys-Dietz syndrom, Ehlers-Danlos syndrom).
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Observationsmodeller: Familjebaserat
- Tidsperspektiv: Retrospektiv
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Det primära syftet med BRAVE-studien är att identifiera genetiska loci associerade med BAV.
Tidsram: 48 månader
|
Huvudanalyserna kommer att bestå av att identifiera och katalogisera genetiska varianter för varje individ från DNA-sekvenseringen och sedan se om någon speciell variant eller uppsättningar av varianter är vanligare hos BAV-patienter jämfört med de utan BAV (case-control design) eller närvarande i försökspersoner med BAV men inte hos opåverkade familjemedlemmar (familjebaserat tillvägagångssätt).
|
48 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Aidan Bolger, Dr, Principal Investigator
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- EDGE: 51674
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .