TP-0903 用于治疗 FLT3 突变的急性髓性白血病
TP-0903 在急性髓性白血病和 FLT3 突变患者中的 1b/2 期研究
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 确定杜贝替尼 (TP-0903) 单药治疗复发/难治性 FLT3 急性髓性白血病 (AML) 患者的耐受剂量。
二。 确定 TP-0903 与阿扎胞苷在未经治疗的不适合的 FLT3 AML 患者中的最大耐受剂量 (MTD)。
三、 确定在复发/难治性患者中使用 TP-0903 诱导治疗或在未经治疗的不适合 FLT3 AML 患者中使用阿扎胞苷治疗 TP-0903 后的完全缓解 (CR) 或完全缓解和部分血液学恢复 (CRh) 率。
次要目标：
I. 确定 TP-0903 作为单一药物以及与阿扎胞苷联合使用时的毒性特征。
二。 确定每个队列中达到 CR/CRh 的患者的无病生存期。
三、 确定每个队列中患者的总生存期。 四、 确定接受移植的患者比例。
探索目标：
I. 对 TP-0903 单独和与阿扎胞苷联合进行药代动力学研究。
二。 通过 TP-0903 检查循环 AXL、Gas6、FLT3 配体和其他细胞因子/趋化因子的变化。
三、 确定 TP-0903 对抑制 AML 细胞激酶信号（AXL、FLT3、STAT5、AURKA）和代谢组学的影响。
四、 确定 TP-0903 处理后骨髓基质细胞和 AML 细胞中差异表达的基因。
V. 通过基因组、表观基因组和转录组分析检查与 TP-0903 相关的敏感性和耐药模式。
大纲：这是一项 Ib 期、dubermatinib 剂量递增研究，随后是 II 期研究。
（伴有复发/难治性疾病的 FLT3 AML）：
诱导：患者在第 1-21 天每天一次 (QD) 口服 (PO) dubermatinib。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 4 个周期。
维护：具有临床或血液学反应且不符合移植条件的患者可以继续使用杜贝替尼，直到失去反应/临床益处。 具有临床或血液学反应且符合移植条件的患者可以继续杜贝替尼直至入院前一周。
完成研究治疗后，患者每 3 个月接受一次随访，自注册起最多 2 年，然后每 6 个月一次，自注册起最多 5 年。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第一阶段早期
联系人和位置
学习地点
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Ohio
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Columbus、Ohio、美国、43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- AML 患者和存在 FLT3-ITD 突变
- 患有继发性 AML 或治疗相关疾病 (t-AML) 的患者符合条件
- 如果患者患有合并症，则归因于此的预期寿命必须大于 6 个月
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
- 总胆红素 < 2.0mg/dL，除非是由于吉尔伯特病
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）< 2.5 x 机构正常上限
- 通过 Cockcroft-Gault 计算，肌酐 (Cr) 清除率 > 50 mL/min
- 纽约心脏协会 (NYHA) 充血性心力衰竭 (CHF) II 级或更好
- 心脏射血分数≥40%
- 有生育能力的女性患者必须同意使用双重避孕方法并且筛查时血清妊娠试验为阴性，而男性患者如果与有生育能力的女性发生性行为则必须使用有效的屏障避孕方法。 可接受的避孕方法是带避孕泡沫的避孕套、口服、植入或注射避孕药、避孕贴片、宫内节育器、带杀精剂凝胶的隔膜，或通过手术绝育或绝经后的性伴侣。 对于男性和女性患者，必须在整个研究期间和最后一次给药后的三个月内使用有效的避孕方法
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书
- 没有获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 病史的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染和足够高的 CD4 细胞 (> 400/mm^3) 和低 HIV 病毒载量（< 30,000 拷贝/ml 血浆）不需要抗 HIV 治疗符合条件
排除标准：
- 急性早幼粒细胞白血病患者
- 入组前 2 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的患者。 在第 1 周期期间允许使用羟基脲治疗以维持白细胞 (WBC) < 40,000/uL
- 接受任何其他研究药物的患者或在入组后 14 天内接受其他研究药物的患者
- 活动性中枢神经系统 (CNS) 恶性肿瘤患者
- 第 1 天前 2 周内的大手术
- 不受控制的活动性感染。 如果感染得到控制，需要肠外抗生素的感染患者符合条件
- 胃肠道有明显病变或梗阻的患者
- 无法控制的并发疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级）、不稳定型心绞痛、入组前 6 个月内的心肌梗塞、严重的无法控制的室性心律失常或心电图证据急性缺血或主动传导系统异常。 在进入研究之前，筛选时的任何心电图 (ECG) 异常都必须由研究者记录为与医学无关
- 患有严重的医学或精神疾病的患者可能会干扰参与本临床研究
- 孕妇或哺乳期妇女被排除在本研究之外。 必须通过筛选期间获得的阴性血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验结果来确认受试者未怀孕。 绝经后或手术绝育的妇女不需要进行妊娠试验
- 晚期恶性实体瘤患者
- 无法吞咽胶囊或药片的患者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：北美
- 介入模型：单组
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（杜贝替尼）
伴有复发/难治性疾病的 FLT3 AML： 诱导：患者在第 1-21 天接受 dubermatinib PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 4 个周期。 维护：具有临床或血液学反应且不符合移植条件的患者可以继续使用杜贝替尼，直到失去反应/临床益处。 具有临床或血液学反应且符合移植条件的患者可以继续杜贝替尼直至入院前一周。 |
鉴于IV
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Dubermatinib (TP-0903) 的最大耐受剂量
大体时间：长达 28 天
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确定 TP-0903 单一疗法对复发/难治性 FLT3 AML 患者的耐受剂量。
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长达 28 天
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复合完全缓解 (CR) 率
大体时间：注册后最多 5 年
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将计算根据 2017 年 European LeukemiaNet 急性髓性白血病建议定义的复合 CR 率（完全缓解 [CR]/完全缓解伴不完全计数恢复 [CRh]）。
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注册后最多 5 年
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综合 CR 率与部分血液学恢复 (CRh) 率
大体时间：通过学习完成，平均1年
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将计算复合 CR 率 (CR/CRh)，根据国际工作组标准定义并在诱导结束时评估。
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通过学习完成，平均1年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无病生存
大体时间：从第一次 CR/CRh 的日期到第一次复发/进展或任何原因死亡的日期，在注册后 5 年内进行评估
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将通过 Kaplan-Meier 方法进行总结，以确定在研究的每个队列中实现完全缓解 CR/CRh 的患者的无病生存期。
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从第一次 CR/CRh 的日期到第一次复发/进展或任何原因死亡的日期，在注册后 5 年内进行评估
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进行移植的患者人数
大体时间：注册后最多 5 年
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接受移植的患者人数
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注册后最多 5 年
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总生存期
大体时间：从治疗开始日期到任何原因导致的死亡日期或最后一次已知活着的日期，在注册后 5 年内进行评估
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将通过 Kaplan-Meier 方法进行总结。
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从治疗开始日期到任何原因导致的死亡日期或最后一次已知活着的日期，在注册后 5 年内进行评估
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每种不良事件的最高等级
大体时间：注册后最多 5 年
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会对每位患者进行记录和总结。
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注册后最多 5 年
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治疗相关不良事件的发生率
大体时间：注册后最多 5 年
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治疗相关的不良事件，根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版定义为可能、可能或肯定与研究治疗相关，将单独进行总结。
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注册后最多 5 年
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TP-0903 的耐受性
大体时间：注册后最多 5 年
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将总结治疗中止的原因和收到的 TP-0903 周期数，并用于评估耐受性。
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注册后最多 5 年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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血浆峰浓度 (Cmax) 药代动力学 (PK)
大体时间：注册后最多 5 年
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血浆 PK 数据的初始分析将包括标准的房室和非房室方法。
将计算所有变量的描述性统计数据，包括均值、标准差和频率。
连续变量之间的关系将使用标准线性相关和线性回归来执行。
PK 参数（例如最大浓度与响应）之间的关系将使用标准 t 检验或 Wilcoxon 秩和检验进行，并使用箱线图或其他图形显示进行说明。
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注册后最多 5 年
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血浆浓度下面积 (AUC) 药代动力学 (PK)
大体时间：注册后最多 5 年
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血浆 PK 数据的初步分析将包括标准的房室和非房室方法。
将计算所有变量的描述性统计数据，包括均值、标准差和频率。
连续变量之间的关系将使用标准线性相关和线性回归来执行。
PK 参数（例如曲线下面积与反应）之间的关系将使用标准 t 检验或 Wilcoxon 秩和检验进行，并使用箱线图或其他图形显示进行说明。
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注册后最多 5 年
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细胞因子/趋化因子的变化
大体时间：注册后最多 5 年
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将使用配对 t 检验或 Wilcoxon 符号秩检验评估细胞因子/趋化因子的差异。
值将被适当地对数转换以反映生物学合理性。
待测细胞因子/趋化因子包括：AXL、GAS6、FLT3配体、GM-CSF、IL-6、IL-8、RANTES、MIP-1α、MCP-1、sCD40L、EGF、VEGF
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注册后最多 5 年
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TP-0903 对磷酸化蛋白表达抑制的影响 TP-0903 对磷酸化蛋白表达抑制的影响 TP-0903 对磷酸化蛋白表达抑制的影响 TP-0903 对激酶信号传导的影响
大体时间：注册后最多 5 年
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AML 细胞中磷蛋白表达的抑制百分比。
待测量的磷酸蛋白包括：磷酸-FLT3、磷酸-STAT5、磷酸-AURKA/B、磷酸-AXL
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注册后最多 5 年
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敏感性和抵抗力的模式
大体时间：注册后最多 5 年
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AML 细胞的突变状态将在基线和治疗期间的样本中确定。
将报告变异等位基因频率 (VAF) >0.1 时具有单核苷酸变化和插入缺失的基因突变。
VAF 降低的突变代表敏感性，VAF 增加代表耐药性。
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注册后最多 5 年
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合作者和调查者
赞助
调查人员
- 首席研究员：Uma Borate, MD、Ohio State University Comprehensive Cancer Center
出版物和有用的链接
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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