TP-0903 voor de behandeling van FLT3-gemuteerde acute myeloïde leukemie
Een fase 1b/2-onderzoek van TP-0903 bij patiënten met acute myeloïde leukemie en FLT3-mutaties
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
PRIMAIRE DOELEN:
I. Het bepalen van een aanvaardbare dosis dubermatinib (TP-0903) monotherapie voor recidiverende/refractaire patiënten met FLT3 acute myeloïde leukemie (AML).
II. Om de maximaal getolereerde dosis (MTD) van TP-0903 met azacitidine te bepalen bij onbehandelde ongeschikte patiënten met FLT3 AML.
III. Om de volledige remissie (CR) of volledige remissie met gedeeltelijk hematologisch herstel (CRh) te bepalen na inductietherapie met TP-0903 bij recidiverende/refractaire patiënten of TP-0903 met azacitidine-therapie bij onbehandelde ongeschikte patiënten met FLT3 AML.
SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:
I. Om het toxiciteitsprofiel van TP-0903 als enkelvoudig middel en in combinatie met of azacitidine te bepalen.
II. Om de ziektevrije overleving te bepalen voor patiënten die CR/CRh bereiken in elk cohort.
III. Om de algehele overleving van patiënten in elk cohort te bepalen. IV. Om het percentage patiënten te bepalen dat naar transplantatie gaat.
VERKENNENDE DOELSTELLINGEN:
I. Om farmacokinetische studies van TP-0903 alleen en in combinatie met azacitidine uit te voeren.
II. Om veranderingen in de circulerende AXL-, Gas6-, FLT3-ligand en andere cytokines/chemokines door TP-0903 te onderzoeken.
III. Om de impact van TP-0903 op de remming van kinasesignalering (AXL, FLT3, STAT5, AURKA) en metabolomics in AML-cellen te bepalen.
IV. Om differentieel tot expressie gebrachte genen te bepalen in stromale cellen van het beenmerg en AML-cellen na behandeling met TP-0903.
V. Onderzoek naar gevoeligheids- en resistentiepatronen geassocieerd met TP-0903 door genomische, epigenomische en transcriptomische profilering.
OVERZICHT: Dit is een fase Ib, dosis-escalatie studie van dubermatinib gevolgd door een fase II studie.
(FLT3 AML MET TERUGVALLEN/REFRACTAIRE ZIEKTE):
INDUCTIE: Patiënten krijgen dubermatinib oraal (PO) eenmaal daags (QD) op dag 1-21. De behandeling wordt gedurende maximaal 4 cycli om de 28 dagen herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
ONDERHOUD: Patiënten met een klinische of hematologische respons die niet in aanmerking komen voor transplantatie, kunnen doorgaan met dubermatinib tot verlies van respons/klinisch voordeel. Patiënten met een klinische of hematologische respons die in aanmerking komen voor transplantatie, mogen dubermatinib voortzetten tot een week voorafgaand aan opname.
Na afronding van de studiebehandeling worden de patiënten elke 3 maanden gevolgd gedurende maximaal 2 jaar vanaf registratie en vervolgens elke 6 maanden gedurende maximaal 5 jaar vanaf registratie.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Vroege fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Verenigde Staten, 43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten met AML en de aanwezigheid van FLT3-ITD-mutatie
- Patiënten met secundaire AML of therapiegerelateerde ziekte (t-AML) komen in aanmerking
- Als de patiënt een comorbide medische aandoening heeft, moet de levensverwachting die hieraan wordt toegeschreven groter zijn dan 6 maanden
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
- Totaal bilirubine < 2,0 mg/dl, tenzij door de ziekte van Gilbert
- Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) < 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
- Creatinine (Cr) klaring > 50 ml/min volgens berekening van Cockcroft-Gault
- New York Heart Association (NYHA) Congestief hartfalen (CHF) klasse II of beter
- Cardiale ejectiefractie ≥40%
- Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van dubbele anticonceptiemethoden en een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening, en mannelijke patiënten moeten een effectieve barrièremethode van anticonceptie gebruiken als ze seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn condooms met anticonceptieschuim, orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, anticonceptiepleisters, spiraaltjes, pessarium met zaaddodende gel of een seksuele partner die chirurgisch is gesteriliseerd of postmenopauzaal is. Voor zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten moeten tijdens het onderzoek en gedurende drie maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt
- Bekwaamheid om het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen
- Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) zonder voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) en voldoende hoge CD4-cellen (> 400/mm^3) en lage hiv-virusbelasting (< 30.000 kopieën/ml plasma) die geen anti-hiv-therapie vereisen, komen in aanmerking
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten met acute promyelocytische leukemie
- Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken (6 weken voor nitrosourea of mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Behandeling met hydroxyureum is toegestaan tijdens cyclus 1 om het aantal witte bloedcellen (WBC) < 40.000/uL te houden
- Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen of patiënten die binnen 14 dagen na inschrijving andere onderzoeksagentia hebben gekregen
- Patiënten met actieve maligniteit van het centrale zenuwstelsel (CZS).
- Grote operatie binnen 2 weken voor dag 1
- Ongecontroleerde actieve infectie. Patiënten met een infectie die parenterale antibiotica nodig hebben, komen in aanmerking als de infectie onder controle is
- Patiënten met een aanzienlijk ziek of verstopt maagdarmkanaal
- Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV), onstabiele angina pectoris, myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke afwijking van het elektrocardiogram (ECG) bij de screening door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant
- Patiënten met een ernstige medische of psychiatrische aandoening die deelname aan dit klinisch onderzoek waarschijnlijk zullen belemmeren
- Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie. Bevestiging dat de proefpersoon niet zwanger is, moet worden vastgesteld door middel van een negatief serum bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-hCG) zwangerschapstestresultaat verkregen tijdens de screening. Zwangerschapstesten zijn niet vereist voor postmenopauzale of chirurgisch gesteriliseerde vrouwen
- Patiënten met gevorderde kwaadaardige solide tumoren
- Patiënten die geen capsules of tabletten kunnen slikken
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: NA
- Interventioneel model: SINGLE_GROUP
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: Behandeling (dubermatinib)
FLT3 AML MET TERUGVALLEN/REFRACTAIRE ZIEKTE: INDUCTIE: Patiënten krijgen dubermatinib PO QD op dag 1-21. De behandeling wordt gedurende maximaal 4 cycli om de 28 dagen herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. ONDERHOUD: Patiënten met een klinische of hematologische respons die niet in aanmerking komen voor transplantatie, kunnen doorgaan met dubermatinib tot verlies van respons/klinisch voordeel. Patiënten met een klinische of hematologische respons die in aanmerking komen voor transplantatie, mogen dubermatinib voortzetten tot een week voorafgaand aan opname. |
IV gegeven
Andere namen:
Gegeven PO
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Maximaal getolereerde dosis dubermatinib (TP-0903)
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Bepaal een aanvaardbare dosis TP-0903-monotherapie voor recidiverende/refractaire patiënten met FLT3 AML.
|
Tot 28 dagen
|
|
Samengesteld percentage volledige respons (CR).
Tijdsspanne: Tot 5 jaar na registratie
|
Berekent het samengestelde CR-percentage (volledige remissie [CR]/volledige remissie met incomplete count recovery [CRh) gedefinieerd volgens de 2017 European LeukemiaNet Acute Myeloid Leukeemia aanbeveling.
|
Tot 5 jaar na registratie
|
|
Samengesteld CR-percentage met percentage van gedeeltelijk hematologisch herstel (CRh).
Tijdsspanne: tot studievoltooiing gemiddeld 1 jaar
|
Berekent het samengestelde CR-percentage (CR/CRh), gedefinieerd volgens de criteria van de International Working Group en beoordeeld aan het einde van de inductieperiode.
|
tot studievoltooiing gemiddeld 1 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Ziektevrij overleven
Tijdsspanne: Vanaf de datum van eerste CR/CRh tot de eerste datum van terugval/progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld tot 5 jaar na registratie
|
Zal worden samengevat met de Kaplan-Meier-methode om de ziektevrije overleving te bepalen voor patiënten die een volledige CR/CRh-respons bereiken in elk cohort van de studie.
|
Vanaf de datum van eerste CR/CRh tot de eerste datum van terugval/progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld tot 5 jaar na registratie
|
|
Het aantal patiënten dat overgaat tot transplantatie
Tijdsspanne: Tot 5 jaar na registratie
|
Het aantal patiënten dat een transplantatie heeft ondergaan
|
Tot 5 jaar na registratie
|
|
Algemeen overleven
Tijdsspanne: Vanaf de startdatum van de behandeling tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook of datum laatst bekende in leven, beoordeeld tot 5 jaar na registratie
|
Zal worden samengevat door de Kaplan-Meier-methode.
|
Vanaf de startdatum van de behandeling tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook of datum laatst bekende in leven, beoordeeld tot 5 jaar na registratie
|
|
Maximale graad van elk type bijwerking
Tijdsspanne: Tot 5 jaar na registratie
|
Wordt per patiënt geregistreerd en samengevat.
|
Tot 5 jaar na registratie
|
|
Incidentie van aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen
Tijdsspanne: Tot 5 jaar na registratie
|
Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen, gedefinieerd als mogelijk, waarschijnlijk of zeker gerelateerd aan de studiebehandeling volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5.0 van het National Cancer Institute, zullen afzonderlijk worden samengevat.
|
Tot 5 jaar na registratie
|
|
Verdraagzaamheid van TP-0903
Tijdsspanne: Tot 5 jaar na registratie
|
De redenen voor stopzetting van de behandeling en het aantal ontvangen TP-0903-cycli zullen worden samengevat en gebruikt om de verdraagbaarheid te beoordelen.
|
Tot 5 jaar na registratie
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Piekplasmaconcentratie (Cmax) farmacokinetiek (PK)
Tijdsspanne: Tot 5 jaar na registratie
|
Initiële analyse van PK-gegevens in plasma omvat standaard compartimentele en niet-compartimentele methoden.
Beschrijvende statistieken inclusief gemiddelden, standaarddeviaties en frequenties worden berekend voor alle variabelen.
Relaties tussen continue variabelen zullen worden uitgevoerd met behulp van standaard lineaire correlatie en lineaire regressie.
Relaties tussen PK-parameters zoals maximale concentratie met respons zullen worden uitgevoerd met behulp van standaard t-testen of Wilcoxon rank sum-testen en worden geïllustreerd met behulp van boxplots of andere grafische weergaven.
|
Tot 5 jaar na registratie
|
|
Gebied onder de plasmaconcentratie (AUC) farmacokinetiek (PK)
Tijdsspanne: Tot 5 jaar na registratie
|
Initiële analyse van PK-gegevens in plasma omvat standaard compartimentele en niet-compartimentele methoden.
Beschrijvende statistieken inclusief gemiddelden, standaarddeviaties en frequenties worden berekend voor alle variabelen.
Relaties tussen continue variabelen zullen worden uitgevoerd met behulp van standaard lineaire correlatie en lineaire regressie.
Relaties tussen PK-parameters zoals oppervlakte onder curve met respons zullen worden uitgevoerd met behulp van standaard t-testen of Wilcoxon rank sum-testen en worden geïllustreerd met behulp van boxplots of andere grafische weergaven.
|
Tot 5 jaar na registratie
|
|
Veranderingen in cytokines/chemokines
Tijdsspanne: Tot 5 jaar na registratie
|
Verschillen in cytokines/chemokines zullen worden geëvalueerd met behulp van gepaarde t-testen of Wilcoxon ondertekende rangtesten.
Waarden zullen waar nodig loggetransformeerd worden om de biologische plausibiliteit weer te geven.
Te meten cytokines/chemokines zijn onder andere: AXL, GAS6, FLT3 ligand, GM-CSF, IL-6, IL-8, RANTES, MIP-1α, MCP-1, sCD40L, EGF, VEGF
|
Tot 5 jaar na registratie
|
|
Effect van TP-0903 op remming van fosfo-eiwitexpressie Effect van TP-0903 op remming van fosfo-eiwitexpressie Effect van TP-0903 op remming van fosfo-eiwitexpressie Invloed van TP-0903 op kinasesignalering
Tijdsspanne: Tot 5 jaar na registratie
|
Percentage remming van fosfo-eiwitexpressie in AML-cellen.
Te meten fosfo-eiwitten zijn onder andere: fosfo-FLT3, fosfo-STAT5, fosfo-AURKA/B, fosho-AXL
|
Tot 5 jaar na registratie
|
|
Patronen van gevoeligheid en weerstand
Tijdsspanne: Tot 5 jaar na registratie
|
Mutatiestatus in AML-cellen zal worden bepaald in monsters bij aanvang en tijdens de behandeling.
Mutaties in genen met enkele nucleotideveranderingen en indels met een variante allelfrequentie (VAF) >0,1 zullen worden gerapporteerd.
Mutaties met afnemende VAF vertegenwoordigen gevoeligheid en toenemende VAF vertegenwoordigen weerstand.
|
Tot 5 jaar na registratie
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Uma Borate, MD, Ohio State University Comprehensive Cancer Center
Publicaties en nuttige links
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (WERKELIJK)
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (WERKELIJK)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- OSU-19229
- NCI-2020-04292 (REGISTRATIE: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op Acute myeloïde leukemie
-
Versailles HospitalWervingCHRONISCHE MYeloGENE LEUKEMIE IN VERSNELDE FASE | CHRONISCHE MYeloGENE LEUKEMIE IN MYELOID BLAST CRISISFrankrijk