FLT3変異急性骨髄性白血病の治療のためのTP-0903
急性骨髄性白血病および FLT3 変異を有する患者における TP-0903 の第 1b/2 相試験
調査の概要
詳細な説明
主な目的:
I. FLT3急性骨髄性白血病（AML）の再発/難治性患者に対するデュベルマチニブ（TP-0903）単剤療法の耐容用量を決定すること。
Ⅱ． FLT3 AMLの未治療の不適格患者におけるTP-0903とアザシチジンの最大耐用量（MTD）を決定する。
III. 再発/難治性患者における TP-0903 による寛解導入療法、または FLT3 AML の未治療の不適格患者におけるアザシチジン療法による TP-0903 による寛解導入療法後の完全寛解 (CR) または部分血液学的回復 (CRh) 率を伴う完全寛解を決定すること。
副次的な目的:
I. TP-0903 の毒性プロファイルを単剤として、またはアザシチジンと組み合わせて決定すること。
Ⅱ． 各コホートで CR/CRh を達成した患者の無病生存期間を決定すること。
III. 各コホートの患者の全生存期間を決定します。 IV. 移植を受ける患者の割合を決定すること。
探索的目的:
I. TP-0903単独およびアザシチジンとの併用の薬物動態研究を実施すること。
Ⅱ． TP-0903 による循環 AXL、Gas6、FLT3 リガンド、およびその他のサイトカイン/ケモカインの変化を調べる。
III. AML 細胞におけるキナーゼシグナル伝達 (AXL、FLT3、STAT5、AURKA) およびメタボロミクスの阻害に対する TP-0903 の影響を調べること。
IV. TP-0903 処理時に骨髄間質細胞と AML 細胞で差次的に発現する遺伝子を決定する。
V. ゲノム、エピゲノム、およびトランスクリプトーム プロファイリングによって TP-0903 に関連する感受性および耐性パターンを調べること。
概要: これはデュベルマチニブの第 Ib 相、用量漸増研究とそれに続く第 II 相研究です。
(再発/難治性疾患を伴うFLT3 AML):
導入: 患者は、1 日目から 21 日目に 1 日 1 回 (QD)、デュベルマチニブを経口 (PO) で投与されます。 治療は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、28 日ごとに最大 4 サイクルまで繰り返されます。
メンテナンス: 臨床反応または血液学的反応があり、移植に適していない患者は、反応/臨床的利益が失われるまでデュベルマチニブを継続できます。 臨床反応または血液学的反応があり、移植に適格な患者は、入院の 1 週間前までデュベルマチニブを継続できます。
研究治療の完了後、患者は、登録から最大2年間、3か月ごとに追跡され、その後、登録から最大5年間、6か月ごとに追跡されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- 初期フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Ohio
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Columbus、Ohio、アメリカ、43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- FLT3-ITD変異を有するAML患者
- -二次AMLまたは治療関連疾患（t-AML）の患者は適格です
- -患者が併存する医学的疾患を持っている場合、これに起因する平均余命は6か月以上でなければなりません
- -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2
- -総ビリルビン<2.0mg / dL（ギルバート病による場合を除く）
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) < 2.5 x 施設の正常上限
- Cockcroft-Gault 計算によるクレアチニン (Cr) クリアランス > 50 mL/min
- ニューヨーク心臓協会 (NYHA) うっ血性心不全 (CHF) クラス II 以上
- 心臓駆出率≧40%
- 出産の可能性のある女性患者は、二重避妊法を使用することに同意し、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性であることに同意する必要があります。 許容される避妊方法は、避妊用フォーム付きコンドーム、経口、埋め込み型または注射型避妊薬、避妊パッチ、子宮内避妊器具、殺精子ジェル付き横隔膜、または外科的に滅菌された、または閉経後の性的パートナーです。 男性と女性の両方の患者に対して、効果的な避妊方法を研究全体および最後の投与から 3 か月間使用する必要があります。
- -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
- -後天性免疫不全症候群（AIDS）の病歴のないヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染および十分に高いCD4細胞（> 400 / mm ^ 3）および抗HIV療法を必要としない低HIVウイルス量（<30,000コピー/ ml血漿）は適格です
除外基準:
- 急性前骨髄球性白血病患者
- -研究に参加する前の2週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法または放射線療法を受けた患者。 白血球 (WBC) を 40,000/uL 未満に維持するために、サイクル 1 ではヒドロキシ尿素による治療が許可されます。
- -他の治験薬を投与されている患者、または登録から14日以内に他の治験薬を投与された患者
- -アクティブな中枢神経系（CNS）悪性腫瘍の患者
- 1日目の前2週間以内の大手術
- 制御されていないアクティブな感染。 非経口抗生物質を必要とする感染症の患者は、感染症が制御されている場合に適格です
- 消化管に重大な疾患または閉塞がある患者
- -症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会[NYHA]クラスIIIまたはIV）、不安定狭心症、登録前6か月以内の心筋梗塞、重度の制御されていない心室性不整脈、または急性虚血または能動伝導系異常。 研究に参加する前に、スクリーニング時の心電図（ECG）の異常は、医学的に関連がないものとして研究者が文書化する必要があります
- -この臨床研究への参加を妨げる可能性のある深刻な医学的または精神医学的疾患のある患者
- 妊娠中の女性または授乳中の女性は、この研究から除外されます。 被験者が妊娠していないことの確認は、スクリーニング中に得られた血清ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（ベータhCG）妊娠検査結果が陰性であることによって確立されなければなりません。 閉経後または不妊手術を受けた女性には、妊娠検査は必要ありません。
- 進行性悪性固形腫瘍患者
- カプセルや錠剤を飲み込めない方
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：NA
- 介入モデル：SINGLE_GROUP
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：治療（デュベルマチニブ）
再発/難治性疾患を伴うFLT3 AML: 導入: 患者は 1 ～ 21 日目にデュベルマチニブの PO QD を受けます。 治療は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、28 日ごとに最大 4 サイクルまで繰り返されます。 メンテナンス: 臨床反応または血液学的反応があり、移植に適していない患者は、反応/臨床的利益が失われるまでデュベルマチニブを継続できます。 臨床反応または血液学的反応があり、移植に適格な患者は、入院の 1 週間前までデュベルマチニブを継続できます。 |
与えられた IV
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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デュベルマチニブの最大耐量 (TP-0903)
時間枠：28日まで
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FLT3 AML の再発/難治性患者に対する TP-0903 単剤療法の耐容用量を決定します。
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28日まで
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複合完全奏効（CR）率
時間枠：登録後最長5年間
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2017 年の European LeukemiaNet Acute Myeloid Leukemia 勧告に従って定義された複合 CR 率 (完全寛解 [CR] /不完全なカウント回復を伴う完全寛解 [CRh]) を計算します。
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登録後最長5年間
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部分的血液学的回復（CRh）率との複合CR率
時間枠：研究完了まで、平均1年
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国際作業部会の基準に従って定義され、導入の最後に評価される複合 CR 率 (CR/CRh) を計算します。
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研究完了まで、平均1年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無病生存
時間枠：最初の CR/CRh の日から再発/進行または何らかの原因による死亡の最初の日まで、登録後 5 年まで評価
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研究の各コホートで完全奏効CR/CRhを達成した患者の無病生存率を決定するために、Kaplan-Meier法によって要約されます。
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最初の CR/CRh の日から再発/進行または何らかの原因による死亡の最初の日まで、登録後 5 年まで評価
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移植に進む患者数
時間枠：登録後最長5年間
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移植に至った患者数
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登録後最長5年間
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全生存
時間枠：治療開始日から何らかの原因による死亡日まで、または最後に生存が確認された日まで、登録後 5 年まで評価
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カプラン・マイヤー法でまとめます。
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治療開始日から何らかの原因による死亡日まで、または最後に生存が確認された日まで、登録後 5 年まで評価
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各種有害事象の最大グレード
時間枠：登録後最長5年間
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患者ごとに記録し、要約します。
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登録後最長5年間
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治療関連の有害事象の発生率
時間枠：登録後最長5年間
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National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events バージョン 5.0 に従って、研究治療に関連する可能性がある、おそらく関連する、または確実に関連すると定義される治療関連の有害事象は、個別に要約されます。
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登録後最長5年間
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TP-0903の忍容性
時間枠：登録後最長5年間
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治療中止の理由と受けた TP-0903 サイクル数を要約し、忍容性を評価するために使用します。
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登録後最長5年間
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ピーク血漿濃度 (Cmax) 薬物動態 (PK)
時間枠：登録後最長5年間
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血漿 PK データの初期分析には、標準的なコンパートメントおよび非コンパートメント メソッドが含まれます。
すべての変数について、平均、標準偏差、頻度などの記述統計量が計算されます。
連続変数間の関係は、標準の線形相関と線形回帰を使用して実行されます。
最大濃度と応答などの PK パラメーター間の関係は、標準の t 検定またはウィルコクソン順位和検定を使用して実行され、箱ひげ図またはその他のグラフ表示を使用して示されます。
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登録後最長5年間
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血漿中濃度下面積 (AUC) 薬物動態 (PK)
時間枠：登録後最長5年間
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血漿 PK データの初期分析には、標準的なコンパートメントおよび非コンパートメント メソッドが含まれます。
すべての変数について、平均、標準偏差、頻度などの記述統計量が計算されます。
連続変数間の関係は、標準の線形相関と線形回帰を使用して実行されます。
応答のある曲線下面積などの PK パラメーター間の関係は、標準の t 検定またはウィルコクソン順位和検定を使用して実行され、箱ひげ図またはその他のグラフィック表示を使用して示されます。
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登録後最長5年間
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サイトカイン・ケモカインの変化
時間枠：登録後最長5年間
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サイトカイン/ケモカインの違いは、対応のある t 検定またはウィルコクソンの符号付き順位検定を使用して評価されます。
値は、生物学的妥当性を反映するために、必要に応じて対数変換されます。
測定対象サイトカイン/ケモカイン：AXL、GAS6、FLT3リガンド、GM-CSF、IL-6、IL-8、RANTES、MIP-1α、MCP-1、sCD40L、EGF、VEGF
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登録後最長5年間
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リン酸化タンパク質発現の阻害に対するTP-0903の効果 リン酸化タンパク質発現の阻害に対するTP-0903の効果 リン酸化タンパク質発現の阻害に対するTP-0903の効果 キナーゼシグナル伝達に対するTP-0903の影響
時間枠：登録後最長5年間
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AML細胞におけるリン酸化タンパク質発現の阻害率。
測定対象のリン酸化タンパク質には、リン酸化FLT3、リン酸化STAT5、リン酸化AURKA/B、リン酸化AXLが含まれます。
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登録後最長5年間
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感受性と抵抗のパターン
時間枠：登録後最長5年間
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AML細胞の変異状態は、ベースライン時および治療中のサンプルで決定されます。
バリアント対立遺伝子頻度 (VAF) > 0.1 での単一ヌクレオチド変化およびインデルを伴う遺伝子の突然変異が報告されます。
VAF が減少する変異は感受性を表し、VAF が増加する変異は耐性を表します。
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登録後最長5年間
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Uma Borate, MD、Ohio State University Comprehensive Cancer Center
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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