TP-0903 para o tratamento de leucemia mielóide aguda com mutação FLT3
2 de fevereiro de 2023 atualizado por: Uma Borate
Um estudo de fase 1b/2 de TP-0903 em pacientes com leucemia mielóide aguda e mutações FLT3
Este estudo de fase IB/II estuda a melhor dose de TP-0903 e quão bem ele funciona quando administrado sozinho ou com azacitidina no tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda com mutação no gene FLT3.
O TP-0903 pode interromper o crescimento de células cancerígenas, bloqueando algumas das enzimas necessárias para o crescimento celular.
Os medicamentos quimioterápicos, como a azacitidina, funcionam de maneiras diferentes para interromper o crescimento das células cancerígenas, seja matando as células, impedindo-as de se dividir ou impedindo-as de se espalhar.
Dar TP-0903 sozinho ou com azacitidina pode matar mais células cancerígenas.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
I. Determinar uma dose tolerável de monoterapia com dubermatinibe (TP-0903) para pacientes recidivantes/refratários com leucemia mieloide aguda (LMA) FLT3.
II. Determinar a dose máxima tolerada (MTD) de TP-0903 com azacitidina em pacientes inaptos não tratados com FLT3 AML.
III. Determinar a taxa de remissão completa (CR) ou remissão completa com recuperação hematológica parcial (CRh) após terapia de indução com TP-0903 em pacientes recidivantes/refratários ou TP-0903 com terapia de azacitidina em pacientes não aptos não tratados com FLT3 AML.
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
I. Determinar o perfil de toxicidade do TP-0903 como agente único e em combinação com ou azacitidina.
II. Determinar a sobrevida livre de doença para pacientes que atingiram CR/CRh em cada coorte.
III. Determinar a sobrevida global dos pacientes em cada coorte. 4. Determinar a proporção de pacientes que vão para transplante.
OBJETIVOS EXPLORATÓRIOS:
I. Conduzir estudos farmacocinéticos de TP-0903 sozinho e em combinação com azacitidina.
II. Examinar alterações no ligante AXL, Gas6, FLT3 circulante e outras citocinas/quimiocinas por TP-0903.
III. Determinar o impacto de TP-0903 na inibição da sinalização da quinase (AXL, FLT3, STAT5, AURKA) e metabolômica em células AML.
4. Determinar genes expressos diferencialmente em células estromais da medula óssea e células AML após tratamento com TP-0903.
V. Examinar os padrões de sensibilidade e resistência associados ao TP-0903 por perfis genômicos, epigenômicos e transcriptômicos.
ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose de dubermatinibe de fase Ib seguido por um estudo de fase II.
(FLT3 AML COM DOENÇA RECIDIVANTE/REFRATÁRIA):
INDUÇÃO: Os pacientes recebem dubermatinibe por via oral (PO) uma vez ao dia (QD) nos dias 1-21. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 4 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
MANUTENÇÃO: Pacientes com resposta clínica ou hematológica e não elegíveis para transplante podem continuar dubermatinibe até a perda de resposta/benefício clínico. Pacientes com resposta clínica ou hematológica e elegíveis para transplante podem continuar dubermatinibe até uma semana antes da admissão.
Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados a cada 3 meses por até 2 anos a partir do registro e depois a cada 6 meses por até 5 anos a partir do registro.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
3
Estágio
- Fase inicial 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Ohio
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (ADULTO, OLDER_ADULT)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com LMA e presença de mutação FLT3-ITD
- Pacientes com LMA secundária ou doença relacionada à terapia (t-AML) são elegíveis
- Se o paciente tiver uma doença médica comórbida, a expectativa de vida atribuída a ela deve ser superior a 6 meses
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
- Bilirrubina total < 2,0mg/dL, a menos que devido à doença de Gilbert
- Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) < 2,5 x limite superior institucional do normal
- Depuração de creatinina (Cr) > 50 mL/min pelo cálculo de Cockcroft-Gault
- Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) classe II da New York Heart Association (NYHA) ou melhor
- Fração de ejeção cardíaca ≥40%
- Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos duplos de contracepção e ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem, e pacientes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz se forem sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar. Métodos aceitáveis de contracepção são preservativos com espuma anticoncepcional, anticoncepcionais orais, implantáveis ou injetáveis, adesivo anticoncepcional, dispositivo intrauterino, diafragma com gel espermicida ou um parceiro sexual esterilizado cirurgicamente ou na pós-menopausa. Para pacientes do sexo masculino e feminino, métodos eficazes de contracepção devem ser usados durante todo o estudo e por três meses após a última dose
- Capacidade de entender e vontade de assinar o documento de consentimento informado por escrito
- Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) sem histórico de síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e células CD4 suficientemente altas (> 400/mm^3) e baixas cargas virais de HIV (< 30.000 cópias/ml de plasma) que não requerem terapia anti-HIV são elegíveis
Critério de exclusão:
- Pacientes com leucemia promielocítica aguda
- Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo. O tratamento com hidroxiuréia é permitido durante o ciclo 1 para manter os glóbulos brancos (WBC) < 40.000/uL
- Pacientes recebendo quaisquer outros agentes experimentais ou pacientes que receberam outros agentes experimentais dentro de 14 dias após a inscrição
- Pacientes com neoplasia ativa do sistema nervoso central (SNC)
- Grande cirurgia dentro de 2 semanas antes do dia 1
- Infecção ativa descontrolada. Pacientes com infecção que requerem antibióticos parenterais são elegíveis se a infecção for controlada
- Pacientes com trato gastrointestinal significativamente doente ou obstruído
- Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV), angina pectoris instável, infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade do eletrocardiograma (ECG) na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante
- Pacientes com doenças médicas ou psiquiátricas graves que possam interferir na participação neste estudo clínico
- Mulheres grávidas ou mulheres que estão amamentando são excluídas deste estudo. A confirmação de que a paciente não está grávida deve ser estabelecida por um resultado negativo do teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) obtido durante a triagem. O teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente
- Pacientes com tumores sólidos malignos avançados
- Pacientes que não conseguem engolir cápsulas ou comprimidos
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Tratamento (dubermatinibe)
FLT3 AML COM DOENÇA RECIDIVANTE/REFRATÁRIA: INDUÇÃO: Os pacientes recebem dubermatinib PO QD nos dias 1-21. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 4 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. MANUTENÇÃO: Pacientes com resposta clínica ou hematológica e não elegíveis para transplante podem continuar dubermatinibe até a perda de resposta/benefício clínico. Pacientes com resposta clínica ou hematológica e elegíveis para transplante podem continuar dubermatinibe até uma semana antes da admissão. |
Dado IV
Outros nomes:
Dado PO
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Dose máxima tolerada de dubermatinibe (TP-0903)
Prazo: Até 28 dias
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Determine uma dose tolerável de monoterapia TP-0903 para pacientes recidivantes/refratários com FLT3 AML.
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Até 28 dias
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Taxa de resposta completa composta (CR)
Prazo: Até 5 anos após o registro
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Calculará a taxa de CR composta (remissão completa [CR]/remissão completa com recuperação de contagem incompleta [CRh) definida de acordo com a recomendação de Leucemia Mielóide Aguda da European LeukemiaNet de 2017.
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Até 5 anos após o registro
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Taxa CR composta com taxa de recuperação hematológica parcial (CRh)
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Calculará a taxa composta de CR (CR/CRh), definida de acordo com os critérios do International Working Group e avaliada ao final da indução.
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até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevida livre de doença
Prazo: Da data da primeira CR/CRh até a primeira data de recaída/progressão ou morte por qualquer causa, avaliada até 5 anos após o registro
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Serão resumidos pelo método Kaplan-Meier para determinar a sobrevida livre de doença para pacientes que atingiram resposta completa CR/CRh em cada coorte do estudo.
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Da data da primeira CR/CRh até a primeira data de recaída/progressão ou morte por qualquer causa, avaliada até 5 anos após o registro
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O número de pacientes que procedem ao transplante
Prazo: Até 5 anos após o registro
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O número de pacientes que chegaram ao transplante
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Até 5 anos após o registro
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Sobrevida geral
Prazo: Da data de início do tratamento até a data da morte por qualquer causa ou última data conhecida com vida, avaliada até 5 anos após o registro
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Serão resumidos pelo método Kaplan-Meier.
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Da data de início do tratamento até a data da morte por qualquer causa ou última data conhecida com vida, avaliada até 5 anos após o registro
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Nota máxima de cada tipo de evento adverso
Prazo: Até 5 anos após o registro
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Será registrado para cada paciente e resumido.
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Até 5 anos após o registro
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Incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento
Prazo: Até 5 anos após o registro
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Os eventos adversos relacionados ao tratamento, definidos como possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionados ao tratamento do estudo de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 5.0, serão resumidos separadamente.
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Até 5 anos após o registro
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Tolerabilidade de TP-0903
Prazo: Até 5 anos após o registro
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Os motivos para a interrupção do tratamento e o número de ciclos TP-0903 recebidos serão resumidos e usados para avaliar a tolerabilidade.
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Até 5 anos após o registro
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Concentração plasmática máxima (Cmax) farmacocinética (PK)
Prazo: Até 5 anos após o registro
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A análise inicial dos dados PK plasmáticos incluirá métodos compartimentais e não compartimentais padrão.
Estatísticas descritivas, incluindo médias, desvios padrão e frequências, serão computadas para todas as variáveis.
As relações entre variáveis contínuas serão realizadas por meio de correlação linear padrão e regressão linear.
As relações entre os parâmetros de PK, como a concentração máxima com a resposta, serão realizadas usando testes t padrão ou testes de soma de classificação de Wilcoxon e ilustradas usando boxplots ou outras exibições gráficas.
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Até 5 anos após o registro
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Área sob a concentração plasmática (AUC) farmacocinética (PK)
Prazo: Até 5 anos após o registro
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A análise inicial dos dados PK plasmáticos incluirá métodos compartimentais e não compartimentais padrão.
Estatísticas descritivas, incluindo médias, desvios padrão e frequências, serão computadas para todas as variáveis.
As relações entre variáveis contínuas serão realizadas por meio de correlação linear padrão e regressão linear.
As relações entre os parâmetros de PK, como a área sob a curva com a resposta, serão realizadas usando testes t padrão ou testes de soma de classificação de Wilcoxon e ilustradas usando boxplots ou outras exibições gráficas.
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Até 5 anos após o registro
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Alterações nas citocinas/quimiocinas
Prazo: Até 5 anos após o registro
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Diferenças em citocinas/quimiocinas serão avaliadas usando testes t pareados ou testes de postos sinalizados de Wilcoxon.
Os valores serão transformados em log conforme apropriado para refletir a plausibilidade biológica.
As citocinas/quimiocinas a serem medidas incluem: AXL, GAS6, ligante FLT3, GM-CSF, IL-6, IL-8, RANTES, MIP-1α, MCP-1, sCD40L, EGF, VEGF
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Até 5 anos após o registro
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Efeito do TP-0903 na inibição da expressão da fosfoproteína Efeito do TP-0903 na inibição da expressão da fosfoproteína Efeito do TP-0903 na inibição da expressão da fosfoproteína Impacto do TP-0903 na sinalização da quinase
Prazo: Até 5 anos após o registro
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Inibição percentual da expressão de fosfoproteína em células AML.
As fosfoproteínas a serem medidas incluem: fosfo-FLT3, fosfo-STAT5, fosfo-AURKA/B, fosfo-AXL
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Até 5 anos após o registro
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Padrões de sensibilidade e resistência
Prazo: Até 5 anos após o registro
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O estado mutacional nas células AML será determinado em amostras na linha de base e durante o tratamento.
Mutações em genes com alterações de nucleotídeo único e indels na frequência alélica variante (VAF) > 0,1 serão relatadas.
Mutações com diminuição do VAF representam sensibilidade e aumento do VAF representam resistência.
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Até 5 anos após o registro
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Uma Borate, MD, Ohio State University Comprehensive Cancer Center
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
5 de novembro de 2020
Conclusão Primária (REAL)
13 de outubro de 2021
Conclusão do estudo (REAL)
22 de dezembro de 2021
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
30 de julho de 2020
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
14 de agosto de 2020
Primeira postagem (REAL)
19 de agosto de 2020
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
6 de fevereiro de 2023
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
2 de fevereiro de 2023
Última verificação
1 de fevereiro de 2023
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- OSU-19229
- NCI-2020-04292 (REGISTRO: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
NÃO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Sim
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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