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TP-0903 zur Behandlung von FLT3-mutierter akuter myeloischer Leukämie

2. Februar 2023 aktualisiert von: Uma Borate

Eine Phase-1b/2-Studie mit TP-0903 bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie und FLT3-Mutationen

Diese Phase-IB/II-Studie untersucht die beste Dosis von TP-0903 und wie gut es wirkt, wenn es allein oder zusammen mit Azacitidin bei der Behandlung von Patienten mit FLT3-Gen-mutierter akuter myeloischer Leukämie wirkt. TP-0903 kann das Wachstum von Krebszellen stoppen, indem es einige der für das Zellwachstum erforderlichen Enzyme blockiert. Chemotherapeutika wie Azacitidin wirken auf unterschiedliche Weise, um das Wachstum von Krebszellen zu stoppen, indem sie entweder die Zellen abtöten, sie daran hindern, sich zu teilen, oder indem sie ihre Ausbreitung stoppen. Die Gabe von TP-0903 allein oder mit Azacitidin kann mehr Krebszellen abtöten.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

HAUPTZIELE:

I. Bestimmung einer tolerierbaren Dosis einer Dubermatinib (TP-0903)-Monotherapie für rezidivierte/refraktäre Patienten mit akuter myeloischer FLT3-Leukämie (AML).

II. Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) von TP-0903 mit Azacitidin bei unbehandelten untrainierten Patienten mit FLT3-AML.

III. Zur Bestimmung der vollständigen Remission (CR) oder vollständigen Remission mit partieller hämatologischer Erholungsrate (CRh) nach Induktionstherapie mit TP-0903 bei rezidivierten/refraktären Patienten oder TP-0903 mit Azacitidin-Therapie bei unbehandelten, nicht fitten Patienten mit FLT3-AML.

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Bestimmung des Toxizitätsprofils von TP-0903 als Einzelwirkstoff und in Kombination mit oder Azacitidin.

II. Bestimmung des krankheitsfreien Überlebens für Patienten, die in jeder Kohorte CR/CRh erreichten.

III. Bestimmung des Gesamtüberlebens für Patienten in jeder Kohorte. IV. Um den Anteil der Patienten zu bestimmen, die sich einer Transplantation unterziehen.

Sondierungsziele:

I. Durchführung pharmakokinetischer Studien mit TP-0903 allein und in Kombination mit Azacitidin.

II. Untersuchung von Veränderungen im zirkulierenden AXL, Gas6, FLT3-Liganden und anderen Zytokinen/Chemokinen durch TP-0903.

III. Bestimmung der Auswirkung von TP-0903 auf die Hemmung der Kinase-Signalübertragung (AXL, FLT3, STAT5, AURKA) und Metabolomik in AML-Zellen.

IV. Bestimmung differentiell exprimierter Gene in Stromazellen des Knochenmarks und AML-Zellen nach TP-0903-Behandlung.

V. Untersuchung von Sensitivitäts- und Resistenzmustern im Zusammenhang mit TP-0903 durch genomisches, epigenomisches und transkriptomisches Profiling.

ÜBERBLICK: Dies ist eine Phase-Ib-Dosiseskalationsstudie mit Dubermatinib, gefolgt von einer Phase-II-Studie.

(FLT3 AML MIT REZITIERENDER/REFRAKTÄRER ERKRANKUNG):

EINLEITUNG: Die Patienten erhalten Dubermatinib oral (PO) einmal täglich (QD) an den Tagen 1-21. Die Behandlung wird alle 28 Tage für bis zu 4 Zyklen wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

ERHALTUNG: Patienten mit klinischem oder hämatologischem Ansprechen, die nicht für eine Transplantation geeignet sind, können Dubermatinib bis zum Verlust des Ansprechens/klinischen Nutzens fortsetzen. Patienten mit klinischem oder hämatologischem Ansprechen, die für eine Transplantation geeignet sind, können die Behandlung mit Dubermatinib bis eine Woche vor der Aufnahme fortsetzen.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten bis zu 2 Jahre ab Registrierung alle 3 Monate und dann bis zu 5 Jahre ab Registrierung alle 6 Monate nachuntersucht.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

3

Phase

  • Frühphase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43210
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patienten mit AML und Vorhandensein einer FLT3-ITD-Mutation
  • Patienten mit sekundärer AML oder therapiebedingter Erkrankung (t-AML) sind teilnahmeberechtigt
  • Wenn der Patient eine komorbide medizinische Erkrankung hat, muss die darauf zurückzuführende Lebenserwartung mehr als 6 Monate betragen
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
  • Gesamtbilirubin < 2,0 mg/dL, sofern nicht auf Gilbert-Krankheit zurückzuführen
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin (Cr)-Clearance > 50 ml/min nach Cockcroft-Gault-Berechnung
  • New York Heart Association (NYHA) Kongestive Herzinsuffizienz (CHF) Klasse II oder besser
  • Herzauswurffraktion ≥40 %
  • Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung dualer Verhütungsmethoden zustimmen und beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest vorweisen, und männliche Patienten müssen eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind. Akzeptable Verhütungsmethoden sind Kondome mit Verhütungsschaum, orale, implantierbare oder injizierbare Verhütungsmittel, Verhütungspflaster, Intrauterinpessar, Diaphragma mit spermizidem Gel oder ein Sexualpartner, der chirurgisch sterilisiert oder postmenopausal ist. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten müssen während der gesamten Studie und drei Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden
  • Fähigkeit, die schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen
  • Eine Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) ohne Vorgeschichte eines erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS) und ausreichend hoher CD4-Zellen (> 400/mm^3) und niedriger HIV-Viruslast (< 30.000 Kopien/ml Plasma), die keine Anti-HIV-Therapie erfordern, sind förderfähig

Ausschlusskriterien:

  • Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie
  • Patienten, die innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Aufnahme der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben. Die Behandlung mit Hydoxyharnstoff ist während Zyklus 1 zulässig, um die weißen Blutkörperchen (WBC) < 40.000/µl zu halten
  • Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten, oder Patienten, die innerhalb von 14 Tagen nach der Aufnahme andere Prüfpräparate erhalten haben
  • Patienten mit aktiver Bösartigkeit des Zentralnervensystems (ZNS).
  • Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1
  • Unkontrollierte aktive Infektion. Patienten mit einer Infektion, die parenterale Antibiotika erfordern, sind geeignet, wenn die Infektion unter Kontrolle ist
  • Patienten mit erheblich erkranktem oder obstruiertem Magen-Darm-Trakt
  • Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Nachweise von akute Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems. Vor Studieneintritt muss jede Anomalie des Elektrokardiogramms (EKG) beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden
  • Patienten mit schweren medizinischen oder psychiatrischen Erkrankungen, die die Teilnahme an dieser klinischen Studie wahrscheinlich beeinträchtigen
  • Schwangere Frauen oder Frauen, die stillen, sind von dieser Studie ausgeschlossen. Die Bestätigung, dass die Patientin nicht schwanger ist, muss durch ein negatives Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (Beta-hCG)-Schwangerschaftstestergebnis erbracht werden, das während des Screenings erhalten wurde. Für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen ist kein Schwangerschaftstest erforderlich
  • Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren
  • Patienten, die keine Kapseln oder Tabletten schlucken können

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Behandlung (Dubermatinib)

FLT3 AML MIT REZITIERENDER/REFRAKTÄRER ERKRANKUNG:

INDUKTION: Die Patienten erhalten Dubermatinib PO QD an den Tagen 1-21. Die Behandlung wird alle 28 Tage für bis zu 4 Zyklen wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

ERHALTUNG: Patienten mit klinischem oder hämatologischem Ansprechen, die nicht für eine Transplantation geeignet sind, können Dubermatinib bis zum Verlust des Ansprechens/klinischen Nutzens fortsetzen. Patienten mit klinischem oder hämatologischem Ansprechen, die für eine Transplantation geeignet sind, können die Behandlung mit Dubermatinib bis eine Woche vor der Aufnahme fortsetzen.
Arzneimittel: Azacitidin
Gegeben IV
Andere Namen:
  • 5 AZC
  • 5-AC
  • 5-Azacytidin
  • 5-AZC
  • Azacytidin
  • Azacytidin, 5-
  • Ladakamycin
  • Mylosar
  • U-18496
  • Vidaza
Arzneimittel: Dubermatinib
PO gegeben
Andere Namen:
  • TP0903
  • TP-0903

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maximal tolerierte Dosis von Dubermatinib (TP-0903)
Zeitfenster: Bis zu 28 Tage
Bestimmen Sie eine tolerierbare Dosis der TP-0903-Monotherapie für rezidivierte/refraktäre Patienten mit FLT3-AML.
Bis zu 28 Tage
Zusammengesetzte Rate des vollständigen Ansprechens (CR).
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre nach Registrierung
Berechnet die zusammengesetzte CR-Rate (vollständige Remission [CR]/vollständige Remission mit unvollständiger Wiederherstellung der Zählung [CRh]), die gemäß der Empfehlung von European LeukemiaNet zu akuter myeloischer Leukämie von 2017 definiert ist.
Bis zu 5 Jahre nach Registrierung
Zusammengesetzte CR-Rate mit partieller hämatologischer Erholungsrate (CRh).
Zeitfenster: bis zum Studienabschluss, durchschnittlich 1 Jahr
Berechnet die zusammengesetzte CR-Rate (CR/CRh), die gemäß den Kriterien der International Working Group definiert und am Ende der Induktion bewertet wird.
bis zum Studienabschluss, durchschnittlich 1 Jahr

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Krankheitsfreies Überleben
Zeitfenster: Vom Datum der ersten CR/CRh bis zum ersten Datum des Rückfalls/der Progression oder des Todes jeglicher Ursache, bewertet bis zu 5 Jahre nach der Registrierung
Wird anhand der Kaplan-Meier-Methode zusammengefasst, um das krankheitsfreie Überleben für Patienten zu bestimmen, die in jeder Kohorte der Studie ein vollständiges Ansprechen von CR/CRh erreichen.
Vom Datum der ersten CR/CRh bis zum ersten Datum des Rückfalls/der Progression oder des Todes jeglicher Ursache, bewertet bis zu 5 Jahre nach der Registrierung
Die Anzahl der Patienten, die zur Transplantation übergehen
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre nach Registrierung
Die Anzahl der Patienten, die transplantiert wurden
Bis zu 5 Jahre nach Registrierung
Gesamtüberleben
Zeitfenster: Vom Datum des Beginns der Behandlung bis zum Datum des Todes jeglicher Ursache oder Datum des letzten bekannten Lebens, bewertet bis zu 5 Jahre nach der Registrierung
Wird durch das Kaplan-Meier-Verfahren zusammengefasst.
Vom Datum des Beginns der Behandlung bis zum Datum des Todes jeglicher Ursache oder Datum des letzten bekannten Lebens, bewertet bis zu 5 Jahre nach der Registrierung
Höchstgrad jeder Art von unerwünschtem Ereignis
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre nach Registrierung
Wird für jeden Patienten erfasst und zusammengefasst.
Bis zu 5 Jahre nach Registrierung
Auftreten von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre nach Registrierung
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 des National Cancer Institute als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit der Studienbehandlung zusammenhängend definiert sind, werden separat zusammengefasst.
Bis zu 5 Jahre nach Registrierung
Verträglichkeit von TP-0903
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre nach Registrierung
Die Gründe für das Absetzen der Behandlung und die Anzahl der erhaltenen TP-0903-Zyklen werden zusammengefasst und zur Beurteilung der Verträglichkeit herangezogen.
Bis zu 5 Jahre nach Registrierung

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Pharmakokinetik der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) (PK)
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre nach Registrierung
Die anfängliche Analyse der Plasma-PK-Daten umfasst standardmäßige kompartimentelle und nicht kompartimentierte Methoden. Für alle Variablen werden deskriptive Statistiken einschließlich Mittelwerte, Standardabweichungen und Häufigkeiten berechnet. Beziehungen zwischen kontinuierlichen Variablen werden unter Verwendung von standardmäßiger linearer Korrelation und linearer Regression durchgeführt. Beziehungen zwischen PK-Parametern wie maximale Konzentration und Reaktion werden unter Verwendung von Standard-t-Tests oder Wilcoxon-Rangsummentests durchgeführt und unter Verwendung von Boxplots oder anderen grafischen Darstellungen veranschaulicht.
Bis zu 5 Jahre nach Registrierung
Bereich unter der Plasmakonzentration (AUC) Pharmakokinetik (PK)
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre nach Registrierung
Die anfängliche Analyse der Plasma-PK-Daten umfasst standardmäßige kompartimentelle und nicht kompartimentierte Methoden. Für alle Variablen werden deskriptive Statistiken einschließlich Mittelwerte, Standardabweichungen und Häufigkeiten berechnet. Beziehungen zwischen kontinuierlichen Variablen werden unter Verwendung von standardmäßiger linearer Korrelation und linearer Regression durchgeführt. Beziehungen zwischen PK-Parametern wie Fläche unter Kurve mit Antwort werden unter Verwendung von Standard-t-Tests oder Wilcoxon-Rangsummentests durchgeführt und unter Verwendung von Boxplots oder anderen grafischen Darstellungen veranschaulicht.
Bis zu 5 Jahre nach Registrierung
Veränderungen der Zytokine/Chemokine
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre nach Registrierung
Unterschiede in Zytokinen/Chemokinen werden mit gepaarten t-Tests oder Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests bewertet. Die Werte werden gegebenenfalls log-transformiert, um die biologische Plausibilität widerzuspiegeln. Zu messende Zytokine/Chemokine umfassen: AXL, GAS6, FLT3-Ligand, GM-CSF, IL-6, IL-8, RANTES, MIP-1α, MCP-1, sCD40L, EGF, VEGF
Bis zu 5 Jahre nach Registrierung
Wirkung von TP-0903 auf die Hemmung der Phosphoprotein-Expression Wirkung von TP-0903 auf die Hemmung der Phosphoprotein-Expression Wirkung von TP-0903 auf die Hemmung der Phosphoprotein-Expression Wirkung von TP-0903 auf die Kinase-Signalgebung
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre nach Registrierung
Prozent Hemmung der Phosphoproteinexpression in AML-Zellen. Zu messende Phosphoproteine ​​umfassen: Phospho-FLT3, Phospho-STAT5, Phospho-AURKA/B, Phosho-AXL
Bis zu 5 Jahre nach Registrierung
Muster von Sensibilität und Widerstand
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre nach Registrierung
Der Mutationsstatus in AML-Zellen wird in Proben zu Studienbeginn und während der Behandlung bestimmt. Mutationen in Genen mit einzelnen Nukleotidänderungen und Indels bei einer Variant Allele Frequency (VAF) > 0,1 werden gemeldet. Mutationen mit abnehmendem VAF repräsentieren Sensitivität und zunehmendes VAF repräsentiert Resistenz.
Bis zu 5 Jahre nach Registrierung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Uma Borate

Mitarbeiter

Sumitomo Pharma Oncology, Inc.

Ermittler

  • Hauptermittler: Uma Borate, MD, Ohio State University Comprehensive Cancer Center

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

5. November 2020

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

13. Oktober 2021

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

22. Dezember 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

30. Juli 2020

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

14. August 2020

Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)

19. August 2020

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

6. Februar 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

2. Februar 2023

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • OSU-19229
  • NCI-2020-04292 (REGISTRIERUNG: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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