TP-0903 para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda mutada en FLT3
2 de febrero de 2023 actualizado por: Uma Borate
Un estudio de fase 1b/2 de TP-0903 en pacientes con leucemia mieloide aguda y mutaciones FLT3
Este ensayo de fase IB/II estudia la mejor dosis de TP-0903 y qué tan bien funciona cuando se administra solo o con azacitidina en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda con mutación del gen FLT3.
TP-0903 puede detener el crecimiento de células cancerosas al bloquear algunas de las enzimas necesarias para el crecimiento celular.
Los medicamentos de quimioterapia, como la azacitidina, funcionan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células cancerosas, ya sea destruyéndolas, impidiendo que se dividan o impidiendo que se propaguen.
Administrar TP-0903 solo o con azacitidina puede destruir más células cancerosas.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
OBJETIVOS PRINCIPALES:
I. Determinar una dosis tolerable de monoterapia con dubermatinib (TP-0903) para pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) FLT3 en recaída o refractarios.
II. Determinar la dosis máxima tolerada (MTD) de TP-0903 con azacitidina en pacientes no aptos no tratados con LMA FLT3.
tercero Para determinar la tasa de remisión completa (RC) o remisión completa con recuperación hematológica parcial (CRh) después de la terapia de inducción con TP-0903 en pacientes en recaída/refractarios o TP-0903 con terapia con azacitidina en pacientes no aptos no tratados con LMA FLT3.
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Determinar el perfil de toxicidad de TP-0903 como agente único y en combinación con o azacitidina.
II. Determinar la supervivencia libre de enfermedad de los pacientes que lograron RC/CRh en cada cohorte.
tercero Determinar la supervivencia global de los pacientes de cada cohorte. IV. Determinar la proporción de pacientes que van a trasplante.
OBJETIVOS EXPLORATORIOS:
I. Realizar estudios farmacocinéticos de TP-0903 solo y en combinación con azacitidina.
II. Examinar los cambios en AXL, Gas6, ligando FLT3 y otras citocinas/quimiocinas circulantes por TP-0903.
tercero Determinar el impacto de TP-0903 en la inhibición de la señalización de quinasas (AXL, FLT3, STAT5, AURKA) y la metabolómica en células de AML.
IV. Determinar genes expresados diferencialmente en células del estroma de la médula ósea y células de AML tras el tratamiento con TP-0903.
V. Examinar los patrones de sensibilidad y resistencia asociados con TP-0903 mediante perfiles genómicos, epigenómicos y transcriptómicos.
ESQUEMA: Este es un estudio de fase Ib de escalada de dosis de dubermatinib seguido de un estudio de fase II.
(FLT3 AML CON ENFERMEDAD RECAÍDA/REFRACTORIA):
INDUCCIÓN: Los pacientes reciben dubermatinib por vía oral (PO) una vez al día (QD) en los días 1-21. El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
MANTENIMIENTO: Los pacientes con respuesta clínica o hematológica y que no son elegibles para trasplante pueden continuar con dubermatinib hasta la pérdida de respuesta/beneficio clínico. Los pacientes con respuesta clínica o hematológica y elegibles para trasplante pueden continuar con dubermatinib hasta una semana antes de la admisión.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes cada 3 meses hasta 2 años desde el registro y luego cada 6 meses hasta 5 años desde el registro.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
3
Fase
- Fase temprana 1
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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-
Ohio
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
-
-
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años y mayores (ADULTO, MAYOR_ADULTO)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con LMA y presencia de mutación FLT3-ITD
- Los pacientes con AML secundaria o enfermedad relacionada con la terapia (t-AML) son elegibles
- Si el paciente tiene una enfermedad médica comórbida, la expectativa de vida atribuida a esto debe ser mayor a 6 meses.
- Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
- Bilirrubina total < 2,0 mg/dL a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert
- Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) < 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad
- Depuración de creatinina (Cr) > 50 ml/min según cálculo de Cockcroft-Gault
- Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) clase II o mejor de la New York Heart Association (NYHA)
- Fracción de eyección cardíaca ≥40%
- Las pacientes en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos duales y tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección, y los pacientes masculinos deben usar un método anticonceptivo de barrera efectivo si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil. Los métodos anticonceptivos aceptables son condones con espuma anticonceptiva, anticonceptivos orales, implantables o inyectables, parche anticonceptivo, dispositivo intrauterino, diafragma con gel espermicida o una pareja sexual esterilizada quirúrgicamente o posmenopáusica. Tanto para pacientes masculinos como femeninos, se deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el estudio y durante los tres meses posteriores a la última dosis.
- Capacidad para comprender y disposición para firmar el documento de consentimiento informado por escrito
- Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) sin antecedentes de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y células CD4 lo suficientemente altas (> 400/mm^3) y cargas virales del VIH bajas (< 30 000 copias/ml de plasma) que no requieren terapia anti-VIH son elegibles
Criterio de exclusión:
- Pacientes con leucemia promielocítica aguda
- Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio. Se permite el tratamiento con hidroxiurea durante el ciclo 1 para mantener los glóbulos blancos (WBC) < 40 000/uL
- Pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación o pacientes que han recibido otros agentes en investigación dentro de los 14 días posteriores a la inscripción
- Pacientes con cáncer activo del sistema nervioso central (SNC)
- Cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores al día 1
- Infección activa no controlada. Los pacientes con infección que requieren antibióticos parenterales son elegibles si la infección está controlada
- Pacientes con tracto gastrointestinal significativamente enfermo u obstruido
- Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]), angina de pecho inestable, infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anormalidad en el electrocardiograma (ECG) en la selección como no médicamente relevante.
- Pacientes con enfermedades médicas o psiquiátricas graves que probablemente interfieran con la participación en este estudio clínico
- Las mujeres embarazadas o que están amamantando están excluidas de este estudio. La confirmación de que el sujeto no está embarazada debe establecerse mediante un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (beta-hCG) en suero obtenido durante la selección. No se requiere prueba de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente
- Pacientes con tumores sólidos malignos avanzados
- Pacientes que no pueden tragar cápsulas o tabletas
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Tratamiento (dubermatinib)
FLT3 AML CON ENFERMEDAD RECAÍDA/REFRACTORIA: INDUCCIÓN: Los pacientes reciben dubermatinib PO QD en los días 1-21. El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. MANTENIMIENTO: Los pacientes con respuesta clínica o hematológica y que no son elegibles para trasplante pueden continuar con dubermatinib hasta la pérdida de respuesta/beneficio clínico. Los pacientes con respuesta clínica o hematológica y elegibles para trasplante pueden continuar con dubermatinib hasta una semana antes de la admisión. |
Dado IV
Otros nombres:
Orden de compra dada
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada de dubermatinib (TP-0903)
Periodo de tiempo: Hasta 28 días
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Determine una dosis tolerable de monoterapia con TP-0903 para pacientes con LMA FLT3 en recaída o refractarios.
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Hasta 28 días
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Tasa de respuesta completa compuesta (CR)
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después del registro
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Calculará la tasa de RC compuesta (remisión completa [CR]/remisión completa con recuperación de recuento incompleta [CRh]) definida según la recomendación de leucemia mieloide aguda de European LeukemiaNet 2017.
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Hasta 5 años después del registro
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Tasa compuesta de RC con tasa de recuperación hematológica parcial (RCh)
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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Calculará la tasa de RC compuesta (CR/CRh), definida según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional y evaluada al final de la inducción.
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de enfermedad
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera RC/RCh hasta la primera fecha de la recaída/progresión o muerte por cualquier causa, evaluada hasta 5 años después del registro
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Se resumirá mediante el método de Kaplan-Meier para determinar la supervivencia sin enfermedad de los pacientes que logran una respuesta completa CR/RCh en cada cohorte del estudio.
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Desde la fecha de la primera RC/RCh hasta la primera fecha de la recaída/progresión o muerte por cualquier causa, evaluada hasta 5 años después del registro
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El número de pacientes que proceden al trasplante.
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después del registro
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El número de pacientes que llegaron a trasplantarse
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Hasta 5 años después del registro
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: Desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de la muerte por cualquier causa o la última fecha conocida con vida, evaluada hasta 5 años después del registro
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Se resumirán por el método de Kaplan-Meier.
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Desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de la muerte por cualquier causa o la última fecha conocida con vida, evaluada hasta 5 años después del registro
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Grado máximo de cada tipo de evento adverso
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después del registro
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Se registrará para cada paciente y se resumirá.
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Hasta 5 años después del registro
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Incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después del registro
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Los eventos adversos relacionados con el tratamiento, definidos como posiblemente, probablemente o definitivamente relacionados con el tratamiento del estudio según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0, se resumirán por separado.
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Hasta 5 años después del registro
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Tolerabilidad de TP-0903
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después del registro
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Los motivos de la interrupción del tratamiento y la cantidad de ciclos de TP-0903 recibidos se resumirán y se utilizarán para evaluar la tolerabilidad.
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Hasta 5 años después del registro
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Farmacocinética (PK) de la concentración plasmática máxima (Cmax)
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después del registro
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El análisis inicial de los datos farmacocinéticos del plasma incluirá métodos compartimentales y no compartimentales estándar.
Se calcularán estadísticas descriptivas que incluyen medias, desviaciones estándar y frecuencias para todas las variables.
Las relaciones entre variables continuas se realizarán mediante correlación lineal estándar y regresión lineal.
Las relaciones entre los parámetros farmacocinéticos, como la concentración máxima con la respuesta, se realizarán mediante pruebas t estándar o pruebas de suma de rangos de Wilcoxon y se ilustrarán mediante diagramas de caja u otras presentaciones gráficas.
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Hasta 5 años después del registro
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Área bajo la farmacocinética (PK) de la concentración plasmática (AUC)
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después del registro
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El análisis inicial de los datos farmacocinéticos del plasma incluirá métodos compartimentales y no compartimentales estándar.
Se calcularán estadísticas descriptivas que incluyen medias, desviaciones estándar y frecuencias para todas las variables.
Las relaciones entre variables continuas se realizarán mediante correlación lineal estándar y regresión lineal.
Las relaciones entre los parámetros farmacocinéticos, como el área bajo la curva con la respuesta, se realizarán mediante pruebas t estándar o pruebas de suma de rangos de Wilcoxon y se ilustrarán mediante diagramas de caja u otras presentaciones gráficas.
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Hasta 5 años después del registro
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Cambios en citocinas/quimiocinas
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después del registro
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Las diferencias en citocinas/quimiocinas se evaluarán mediante pruebas t pareadas o pruebas de rango con signo de Wilcoxon.
Los valores se transformarán logarítmicamente según corresponda para reflejar la plausibilidad biológica.
Las citocinas/quimiocinas que se medirán incluyen: AXL, GAS6, ligando FLT3, GM-CSF, IL-6, IL-8, RANTES, MIP-1α, MCP-1, sCD40L, EGF, VEGF
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Hasta 5 años después del registro
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Efecto de TP-0903 sobre la inhibición de la expresión de fosfoproteínas Efecto de TP-0903 sobre la inhibición de la expresión de fosfoproteínas Efecto de TP-0903 sobre la inhibición de la expresión de fosfoproteínas Impacto de TP-0903 sobre la señalización de quinasas
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después del registro
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Porcentaje de inhibición de la expresión de fosfoproteínas en células de AML.
Las fosfoproteínas que se medirán incluyen: fosfo-FLT3, fosfo-STAT5, fosfo-AURKA/B, fosfo-AXL
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Hasta 5 años después del registro
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Patrones de sensibilidad y resistencia
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después del registro
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El estado mutacional en las células de AML se determinará en las muestras al inicio y durante el tratamiento.
Se informarán mutaciones en genes con cambios de un solo nucleótido e indeles en la frecuencia alélica variante (VAF) >0,1.
Las mutaciones con VAF decreciente representan sensibilidad y VAF creciente representan resistencia.
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Hasta 5 años después del registro
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Uma Borate, MD, Ohio State University Comprehensive Cancer Center
Publicaciones y enlaces útiles
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Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
5 de noviembre de 2020
Finalización primaria (ACTUAL)
13 de octubre de 2021
Finalización del estudio (ACTUAL)
22 de diciembre de 2021
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
30 de julio de 2020
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
14 de agosto de 2020
Publicado por primera vez (ACTUAL)
19 de agosto de 2020
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
6 de febrero de 2023
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
2 de febrero de 2023
Última verificación
1 de febrero de 2023
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- OSU-19229
- NCI-2020-04292 (REGISTRO: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
NO
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
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