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TP-0903 per il trattamento della leucemia mieloide acuta con mutazione FLT3

2 febbraio 2023 aggiornato da: Uma Borate

Uno studio di fase 1b/2 su TP-0903 in pazienti con leucemia mieloide acuta e mutazioni FLT3

Questo studio di fase IB/II studia la migliore dose di TP-0903 e come funziona quando somministrato da solo o con azacitidina nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta mutata del gene FLT3. TP-0903 può fermare la crescita delle cellule tumorali bloccando alcuni degli enzimi necessari per la crescita cellulare. I farmaci chemioterapici, come l'azacitidina, agiscono in diversi modi per fermare la crescita delle cellule tumorali, uccidendo le cellule, impedendo loro di dividersi o impedendo loro di diffondersi. Dare TP-0903 da solo o con azacitidina può uccidere più cellule tumorali.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

OBIETTIVI PRIMARI:

I. Determinare una dose tollerabile di dubermatinib (TP-0903) in monoterapia per pazienti recidivanti/refrattari con leucemia mieloide acuta (AML) FLT3.

II. Per determinare la dose massima tollerata (MTD) di TP-0903 con azacitidina in pazienti non idonei non trattati con FLT3 AML.

III. Determinare la remissione completa (CR) o la remissione completa con recupero ematologico parziale (CRh) in seguito a terapia di induzione con TP-0903 in pazienti recidivati/refrattari o TP-0903 con terapia con azacitidina in pazienti non idonei non trattati con LMA FLT3.

OBIETTIVI SECONDARI:

I. Determinare il profilo di tossicità di TP-0903 come agente singolo e in combinazione con o azacitidina.

II. Determinare la sopravvivenza libera da malattia per i pazienti che hanno raggiunto CR/CRh in ciascuna coorte.

III. Per determinare la sopravvivenza globale per i pazienti in ciascuna coorte. IV. Per determinare la percentuale di pazienti che vanno al trapianto.

OBIETTIVI ESPLORATORI:

I. Condurre studi di farmacocinetica su TP-0903 da solo e in combinazione con azacitidina.

II. Esaminare i cambiamenti nel ligando circolante di AXL, Gas6, FLT3 e altre citochine/chemochine mediante TP-0903.

III. Determinare l'impatto di TP-0903 sull'inibizione della segnalazione della chinasi (AXL, FLT3, STAT5, AURKA) e sulla metabolomica nelle cellule AML.

IV. Per determinare i geni differenzialmente espressi nelle cellule stromali del midollo osseo e nelle cellule AML dopo il trattamento con TP-0903.

V. Esaminare i modelli di sensibilità e resistenza associati a TP-0903 mediante profilazione genomica, epigenomica e trascrittomica.

SCHEMA: Questo è uno studio di fase Ib, dose-escalation di dubermatinib seguito da uno studio di fase II.

(FLT3 LMA CON MALATTIA RECIDIVATA/REFRATTARIA):

INDUZIONE: I pazienti ricevono dubermatinib per via orale (PO) una volta al giorno (QD) nei giorni 1-21. Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per un massimo di 4 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

MANTENIMENTO: i pazienti con risposta clinica o ematologica e non eleggibili al trapianto possono continuare con dubermatinib fino alla perdita della risposta/beneficio clinico. I pazienti con risposta clinica o ematologica e idonei al trapianto possono continuare dubermatinib fino a una settimana prima del ricovero.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti ogni 3 mesi fino a 2 anni dalla registrazione e successivamente ogni 6 mesi fino a 5 anni dalla registrazione.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

3

Fase

  • Prima fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Stati Uniti, 43210
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (ADULTO, ANZIANO_ADULTO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Pazienti con AML e presenza di mutazione FLT3-ITD
  • Sono ammissibili i pazienti con LMA secondaria o malattia correlata alla terapia (t-AML).
  • Se il paziente ha una malattia medica in comorbilità, l'aspettativa di vita attribuita a questo deve essere superiore a 6 mesi
  • Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
  • Bilirubina totale < 2,0 mg/dL a meno che non sia dovuta alla malattia di Gilbert
  • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
  • Clearance della creatinina (Cr) > 50 ml/min secondo il calcolo di Cockcroft-Gault
  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
  • Frazione di eiezione cardiaca ≥40%
  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi e presentare un test di gravidanza su siero negativo allo screening, mentre i pazienti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera efficace se sessualmente attivi con una donna in età fertile. Metodi contraccettivi accettabili sono preservativi con schiuma contraccettiva, contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili, cerotto contraccettivo, dispositivo intrauterino, diaframma con gel spermicida o un partner sessuale sterilizzato chirurgicamente o in post-menopausa. Sia per i pazienti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante tutto lo studio e per tre mesi dopo l'ultima dose
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il documento di consenso informato scritto
  • Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) senza storia di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) e cellule CD4 sufficientemente alte (> 400/mm^3) e bassa carica virale dell'HIV (< 30.000 copie/ml plasma) che non richiedono terapia anti-HIV sono ammissibili

Criteri di esclusione:

  • Pazienti con leucemia promielocitica acuta
  • Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio. Il trattamento con idrossiurea è consentito durante il ciclo 1 per mantenere i globuli bianchi (WBC) < 40.000/uL
  • Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali o pazienti che hanno ricevuto altri agenti sperimentali entro 14 giorni dall'arruolamento
  • Pazienti con tumore maligno attivo del sistema nervoso centrale (SNC).
  • Chirurgia maggiore entro 2 settimane prima del giorno 1
  • Infezione attiva incontrollata. I pazienti con infezione che richiedono antibiotici parenterali sono ammissibili se l'infezione è controllata
  • Pazienti con tratto gastrointestinale significativamente malato o ostruito
  • Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]), angina pectoris instabile, infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attivo. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico
  • Pazienti con gravi malattie mediche o psichiatriche che potrebbero interferire con la partecipazione a questo studio clinico
  • Le donne in gravidanza o le donne che allattano sono escluse da questo studio. La conferma che il soggetto non è incinta deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza della beta-gonadotropina corionica umana (beta-hCG) nel siero ottenuto durante lo screening. Il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente
  • Pazienti con tumori solidi maligni avanzati
  • Pazienti che non sono in grado di deglutire capsule o compresse

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
  • Mascheramento: NESSUNO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: Trattamento (dubermatinib)

FLT3 LMA CON MALATTIA RECIDIVATA/REFRATTARIA:

INDUZIONE: I pazienti ricevono dubermatinib PO QD nei giorni 1-21. Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per un massimo di 4 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

MANTENIMENTO: i pazienti con risposta clinica o ematologica e non eleggibili al trapianto possono continuare con dubermatinib fino alla perdita della risposta/beneficio clinico. I pazienti con risposta clinica o ematologica e idonei al trapianto possono continuare dubermatinib fino a una settimana prima del ricovero.
Droga: Azacitidina
Dato IV
Altri nomi:
  • 5AZC
  • 5-AC
  • 5-azacitidina
  • 5-AZC
  • Azacitidina
  • Azacitidina, 5-
  • Ladakamicina
  • Milosar
  • U-18496
  • Vidazza
Droga: Dubermatinib
Dato PO
Altri nomi:
  • TP0903
  • TP-0903

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dose massima tollerata di dubermatinib (TP-0903)
Lasso di tempo: Fino a 28 giorni
Determinare una dose tollerabile di monoterapia TP-0903 per pazienti recidivanti/refrattari con AML FLT3.
Fino a 28 giorni
Tasso di risposta completa composita (CR).
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la registrazione
Calcolerà il tasso composito di CR (remissione completa [CR]/remissione completa con recupero del conteggio incompleto [CRh) definito secondo la raccomandazione europea LeukemiaNet del 2017 sulla leucemia mieloide acuta.
Fino a 5 anni dopo la registrazione
Tasso di CR composito con tasso di recupero ematologico parziale (CRh).
Lasso di tempo: attraverso il completamento degli studi, una media di 1 anno
Calcolerà il tasso composito di CR (CR/CRh), definito secondo i criteri dell'International Working Group e valutato al termine dell'induction.
attraverso il completamento degli studi, una media di 1 anno

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza libera da malattia
Lasso di tempo: Dalla data della prima CR/CRh fino alla prima data di recidiva/progressione o morte per qualsiasi causa, valutata fino a 5 anni dopo la registrazione
Sarà riassunto dal metodo Kaplan-Meier per determinare la sopravvivenza libera da malattia per i pazienti che ottengono una risposta completa CR/CRh in ciascuna coorte dello studio.
Dalla data della prima CR/CRh fino alla prima data di recidiva/progressione o morte per qualsiasi causa, valutata fino a 5 anni dopo la registrazione
Il numero di pazienti che procedono al trapianto
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la registrazione
Il numero di pazienti che hanno avuto modo di trapiantare
Fino a 5 anni dopo la registrazione
Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: Dalla data di inizio del trattamento fino alla data di morte per qualsiasi causa o data dell'ultima vita conosciuta, valutata fino a 5 anni dopo la registrazione
Sarà riassunto dal metodo Kaplan-Meier.
Dalla data di inizio del trattamento fino alla data di morte per qualsiasi causa o data dell'ultima vita conosciuta, valutata fino a 5 anni dopo la registrazione
Grado massimo di ciascun tipo di evento avverso
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la registrazione
Verrà registrato per ogni paziente e riassunto.
Fino a 5 anni dopo la registrazione
Incidenza di eventi avversi correlati al trattamento
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la registrazione
Gli eventi avversi correlati al trattamento, definiti come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al trattamento in studio secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 5.0 del National Cancer Institute, saranno riepilogati separatamente.
Fino a 5 anni dopo la registrazione
Tollerabilità di TP-0903
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la registrazione
I motivi dell'interruzione del trattamento e il numero di cicli TP-0903 ricevuti saranno riassunti e utilizzati per valutare la tollerabilità.
Fino a 5 anni dopo la registrazione

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Farmacocinetica (PK) della concentrazione plasmatica di picco (Cmax)
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la registrazione
L'analisi iniziale dei dati PK plasmatici includerà metodi compartimentali e non compartimentali standard. Per tutte le variabili verranno calcolate le statistiche descrittive, comprese le medie, le deviazioni standard e le frequenze. Le relazioni tra variabili continue saranno eseguite utilizzando la correlazione lineare standard e la regressione lineare. Le relazioni tra i parametri farmacocinetici come la concentrazione massima con la risposta saranno eseguite utilizzando test t standard o test di somma dei ranghi di Wilcoxon e illustrate utilizzando grafici a scatole o altri display grafici.
Fino a 5 anni dopo la registrazione
Area sotto la farmacocinetica (PK) della concentrazione plasmatica (AUC)
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la registrazione
L'analisi iniziale dei dati PK plasmatici includerà metodi compartimentali e non compartimentali standard. Per tutte le variabili verranno calcolate le statistiche descrittive, comprese le medie, le deviazioni standard e le frequenze. Le relazioni tra variabili continue saranno eseguite utilizzando la correlazione lineare standard e la regressione lineare. Le relazioni tra i parametri PK come l'area sotto la curva con la risposta saranno eseguite utilizzando test t standard o test di somma dei ranghi di Wilcoxon e illustrate utilizzando grafici a scatole o altri display grafici.
Fino a 5 anni dopo la registrazione
Alterazioni delle citochine/chemochine
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la registrazione
Le differenze nelle citochine/chemochine saranno valutate utilizzando paired t-test o Wilcoxon Signed rank test. I valori saranno log trasformati in modo appropriato per riflettere la plausibilità biologica. Le citochine/chemochine da misurare includono: AXL, GAS6, ligando FLT3, GM-CSF, IL-6, IL-8, RANTES, MIP-1α, MCP-1, sCD40L, EGF, VEGF
Fino a 5 anni dopo la registrazione
Effetto di TP-0903 sull'inibizione dell'espressione della fosfoproteina Effetto di TP-0903 sull'inibizione dell'espressione della fosfoproteina Effetto di TP-0903 sull'inibizione dell'espressione della fosfoproteina Impatto di TP-0903 sulla segnalazione della chinasi
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la registrazione
Inibizione percentuale dell'espressione della fosfo-proteina nelle cellule AML. Le fosfoproteine ​​da misurare includono: fosfo-FLT3, fosfo-STAT5, fosfo-AURKA/B, fosfo-AXL
Fino a 5 anni dopo la registrazione
Schemi di sensibilità e resistenza
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la registrazione
Lo stato mutazionale nelle cellule AML sarà determinato nei campioni al basale e durante il trattamento. Verranno riportate mutazioni in geni con variazioni di singolo nucleotide e indel a frequenza allelica variante (VAF) >0.1. Le mutazioni con VAF decrescente rappresentano la sensibilità e l'aumento di VAF rappresenta la resistenza.
Fino a 5 anni dopo la registrazione

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Uma Borate

Collaboratori

Sumitomo Pharma Oncology, Inc.

Investigatori

  • Investigatore principale: Uma Borate, MD, Ohio State University Comprehensive Cancer Center

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (EFFETTIVO)

5 novembre 2020

Completamento primario (EFFETTIVO)

13 ottobre 2021

Completamento dello studio (EFFETTIVO)

22 dicembre 2021

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

30 luglio 2020

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

14 agosto 2020

Primo Inserito (EFFETTIVO)

19 agosto 2020

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)

6 febbraio 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

2 febbraio 2023

Ultimo verificato

1 febbraio 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • OSU-19229
  • NCI-2020-04292 (REGISTRO: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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