TP-0903 för behandling av FLT3 muterad akut myeloid leukemi
En fas 1b/2-studie av TP-0903 hos patienter med akut myeloid leukemi och FLT3-mutationer
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
PRIMÄRA MÅL:
I. Att bestämma en tolererbar dos av dubermatinib (TP-0903) monoterapi för patienter med återfall/refraktära patienter med FLT3 akut myeloid leukemi (AML).
II. För att bestämma den maximala tolererade dosen (MTD) av TP-0903 med azacitidin hos obehandlade olämpliga patienter med FLT3 AML.
III. För att fastställa fullständig remission (CR) eller fullständig remission med partiell hematologisk återhämtning (CRh) efter induktionsterapi med TP-0903 hos recidiverande/refraktära patienter eller TP-0903 med azacitidinbehandling hos obehandlade olämpliga patienter med FLT3 AML.
SEKUNDÄRA MÅL:
I. Att bestämma toxicitetsprofilen för TP-0903 som ett enda medel och i kombination med eller azacitidin.
II. Att bestämma sjukdomsfri överlevnad för patienter som uppnår CR/CRh i varje kohort.
III. Att fastställa total överlevnad för patienter i varje kohort. IV. För att bestämma andelen patienter som går till transplantation.
UNDERSÖKANDE MÅL:
I. Att utföra farmakokinetiska studier av TP-0903 enbart och i kombination med azacitidin.
II. Att undersöka förändringar i cirkulerande AXL, Gas6, FLT3 ligand och andra cytokiner/kemokiner med TP-0903.
III. För att bestämma effekten av TP-0903 på hämningen av kinassignalering (AXL, FLT3, STAT5, AURKA) och metabolomik i AML-celler.
IV. Att bestämma differentiellt uttryckta gener i benmärgsstromaceller och AML-celler vid TP-0903-behandling.
V. Att undersöka känslighets- och resistensmönster associerade med TP-0903 genom genomisk, epigenomisk och transkriptomisk profilering.
DISPLAY: Detta är en fas Ib, dosökningsstudie av dubermatinib följt av en fas II-studie.
(FLT3 AML MED ÅTERKOMMANDE/REFRAKTÄR SJUKDOM):
INDUKTION: Patienterna får dubermatinib oralt (PO) en gång dagligen (QD) dagarna 1-21. Behandlingen upprepas var 28:e dag i upp till 4 cykler i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.
UNDERHÅLL: Patienter med kliniskt eller hematologiskt svar och som inte är berättigade till transplantation kan fortsätta med dubermatinib tills respons/klinisk nytta försvinner. Patienter med kliniskt eller hematologiskt svar och transplantationsberättigade kan fortsätta med dubermatinib till en vecka före inläggning.
Efter avslutad studiebehandling följs patienterna upp var 3:e månad i upp till 2 år från registrering och därefter var 6:e månad i upp till 5 år från registrering.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Tidig fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Förenta staterna, 43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienter med AML och närvaron av FLT3-ITD-mutation
- Patienter med sekundär AML eller terapirelaterad sjukdom (t-AML) är berättigade
- Om patienten har samsjuklig medicinsk sjukdom måste den förväntade livslängden vara större än 6 månader
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
- Totalt bilirubin < 2,0 mg/dL såvida det inte beror på Gilberts sjukdom
- Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) < 2,5 x institutionell övre normalgräns
- Kreatinin (Cr) clearance > 50 ml/min med Cockcroft-Gault-beräkning
- New York Heart Association (NYHA) Kongestiv hjärtsvikt (CHF) klass II eller bättre
- Hjärtutdrivningsfraktion ≥40 %
- Kvinnliga fertila patienter måste gå med på att använda dubbla preventivmedel och ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening, och manliga patienter måste använda en effektiv barriärmetod för preventivmedel om de är sexuellt aktiva med en kvinna i fertil ålder. Acceptabla preventivmetoder är kondomer med preventivmedelsskum, orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel, p-plåster, intrauterin enhet, diafragma med spermiedödande gel eller en sexpartner som är kirurgiskt steriliserad eller postmenopausal. För både manliga och kvinnliga patienter måste effektiva preventivmetoder användas under hela studien och i tre månader efter den sista dosen
- Förmåga att förstå och vilja att underteckna det skriftliga informerade samtyckesdokumentet
- Humant immunbristvirus (HIV)-infektion utan historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) och tillräckligt höga CD4-celler (> 400/mm^3) och låg HIV-virusbelastning (< 30 000 kopior/ml plasma) som inte kräver anti-HIV-terapi är berättigade
Exklusions kriterier:
- Patienter med akut promyelocytisk leukemi
- Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 2 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien. Behandling med hydroxiurea är tillåten under cykel 1 för att bibehålla vita blodkroppar (WBC) < 40 000/uL
- Patienter som får andra undersökningsmedel eller patienter som har fått andra prövningsmedel inom 14 dagar efter inskrivning
- Patienter med malignitet i det aktiva centrala nervsystemet (CNS).
- Stor operation inom 2 veckor före dag 1
- Okontrollerad aktiv infektion. Patienter med infektion som kräver parenteral antibiotika är berättigade om infektionen är under kontroll
- Patienter med kraftigt sjuka eller blockerade mag-tarmkanalen
- Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV), instabil angina pectoris, hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem. Innan studien påbörjas måste eventuella elektrokardiogram (EKG) avvikelser vid screening dokumenteras av utredaren som inte medicinskt relevant
- Patienter med allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som sannolikt kommer att störa deltagandet i denna kliniska studie
- Gravida kvinnor eller kvinnor som ammar är exkluderade från denna studie. Bekräftelse på att försökspersonen inte är gravid måste fastställas genom ett negativt serum beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat som erhållits under screening. Graviditetstest krävs inte för postmenopausala eller kirurgiskt steriliserade kvinnor
- Patienter med avancerade maligna solida tumörer
- Patienter som inte kan svälja kapslar eller tabletter
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: BEHANDLING
- Tilldelning: NA
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskning: INGEN
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EXPERIMENTELL: Behandling (dubermatinib)
FLT3 AML MED ÅTERKOMMANDE/REFRAKTÄR SJUKDOM: INDUKTION: Patienter får dubermatinib PO QD dag 1-21. Behandlingen upprepas var 28:e dag i upp till 4 cykler i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. UNDERHÅLL: Patienter med kliniskt eller hematologiskt svar och som inte är berättigade till transplantation kan fortsätta med dubermatinib tills respons/klinisk nytta försvinner. Patienter med kliniskt eller hematologiskt svar och transplantationsberättigade kan fortsätta med dubermatinib till en vecka före inläggning. |
Givet IV
Andra namn:
Givet PO
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Maximal tolererad dos av dubermatinib (TP-0903)
Tidsram: Upp till 28 dagar
|
Bestäm en tolererbar dos av TP-0903 monoterapi för patienter med återfall/refraktära patienter med FLT3 AML.
|
Upp till 28 dagar
|
|
Sammansatt fullständig respons (CR) rate
Tidsram: Upp till 5 år efter registrering
|
Kommer att beräkna den sammansatta CR-frekvensen (fullständig remission [CR]/fullständig remission med ofullständig återhämtning av antalet [CRh) definierad enligt 2017 European LeukemiaNet Acute Myeloid Leukemia rekommendation.
|
Upp till 5 år efter registrering
|
|
Sammansatt CR-hastighet med partiell hematologisk återhämtning (CRh).
Tidsram: genom avslutad studie, i genomsnitt 1 år
|
Kommer att beräkna den sammansatta CR-frekvensen (CR/CRh), definierad enligt den internationella arbetsgruppens kriterier och bedömd vid slutet av induktionen.
|
genom avslutad studie, i genomsnitt 1 år
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Sjukdomsfri överlevnad
Tidsram: Från datumet för första CR/CRh till det första datumet för återfall/progression eller död av någon orsak, bedömd upp till 5 år efter registrering
|
Kommer att sammanfattas med Kaplan-Meier-metoden för att fastställa sjukdomsfri överlevnad för patienter som uppnår fullständigt svar CR/CRh i varje kohort av studien.
|
Från datumet för första CR/CRh till det första datumet för återfall/progression eller död av någon orsak, bedömd upp till 5 år efter registrering
|
|
Antalet patienter som fortsätter till transplantation
Tidsram: Upp till 5 år efter registrering
|
Antalet patienter som fick transplantera
|
Upp till 5 år efter registrering
|
|
Total överlevnad
Tidsram: Från behandlingsstartdatum till datum för dödsfall oavsett orsak eller senast känd vid liv, bedömd upp till 5 år efter registrering
|
Kommer att sammanfattas med Kaplan-Meier-metoden.
|
Från behandlingsstartdatum till datum för dödsfall oavsett orsak eller senast känd vid liv, bedömd upp till 5 år efter registrering
|
|
Högsta betyg för varje typ av biverkning
Tidsram: Upp till 5 år efter registrering
|
Kommer att registreras för varje patient och sammanfattas.
|
Upp till 5 år efter registrering
|
|
Förekomst av behandlingsrelaterade biverkningar
Tidsram: Upp till 5 år efter registrering
|
Behandlingsrelaterade biverkningar, definierade som möjliga, troligtvis eller definitivt relaterade till studiebehandling enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 kommer att sammanfattas separat.
|
Upp till 5 år efter registrering
|
|
Tolerabilitet för TP-0903
Tidsram: Upp till 5 år efter registrering
|
Orsaker till att behandlingen avbryts och antalet mottagna TP-0903-cykler kommer att sammanfattas och användas för att bedöma tolerabilitet.
|
Upp till 5 år efter registrering
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Toppplasmakoncentration (Cmax) farmakokinetik (PK)
Tidsram: Upp till 5 år efter registrering
|
Initial analys av plasma PK-data kommer att inkludera standardkompartmentella och icke-kompartmentella metoder.
Beskrivande statistik inklusive medelvärden, standardavvikelser och frekvenser kommer att beräknas för alla variabler.
Relationer mellan kontinuerliga variabler kommer att utföras med standard linjär korrelation och linjär regression.
Samband mellan PK-parametrar såsom maximal koncentration med respons kommer att utföras med standard t-test eller Wilcoxon ranksummetester och illustreras med boxplots eller andra grafiska displayer.
|
Upp till 5 år efter registrering
|
|
Area under plasmakoncentrationen (AUC) farmakokinetik (PK)
Tidsram: Upp till 5 år efter registrering
|
Initial analys av plasma PK-data kommer att inkludera standardkompartmentella och icke-kompartmentella metoder.
Beskrivande statistik inklusive medelvärden, standardavvikelser och frekvenser kommer att beräknas för alla variabler.
Relationer mellan kontinuerliga variabler kommer att utföras med standard linjär korrelation och linjär regression.
Relationer mellan PK-parametrar såsom area under kurva med respons kommer att utföras med standard t-test eller Wilcoxon ranksummetester och illustreras med boxplots eller andra grafiska displayer.
|
Upp till 5 år efter registrering
|
|
Förändringar i cytokiner/kemokiner
Tidsram: Upp till 5 år efter registrering
|
Skillnader i cytokiner/kemokiner kommer att utvärderas med hjälp av parade t-tester eller Wilcoxon signerade rangtest.
Värden kommer att logtransformeras på lämpligt sätt för att återspegla biologisk rimlighet.
Cytokiner/kemokiner som ska mätas inkluderar: AXL, GAS6, FLT3-ligand, GM-CSF, IL-6, IL-8, RANTES, MIP-1α, MCP-1, sCD40L, EGF, VEGF
|
Upp till 5 år efter registrering
|
|
Effekt av TP-0903 på hämning av fosfoproteinexpression Effekt av TP-0903 på hämning av fosfoproteinexpression Effekt av TP-0903 på hämning av fosfoproteinexpression Effekten av TP-0903 på kinassignalering
Tidsram: Upp till 5 år efter registrering
|
Procent hämning av fosfoproteinuttryck i AML-celler.
Fosfoproteiner som ska mätas inkluderar: fosfo-FLT3, fosfo-STAT5, fosfo-AURKA/B, fosho-AXL
|
Upp till 5 år efter registrering
|
|
Mönster av känslighet och motstånd
Tidsram: Upp till 5 år efter registrering
|
Mutationsstatus i AML-celler kommer att bestämmas i prover vid baslinjen och under behandlingen.
Mutationer i gener med enstaka nukleotidförändringar och indelar vid variant allelfrekvens (VAF) >0,1 kommer att rapporteras.
Mutationer med minskande VAF representerar känslighet, och ökande VAF representerar resistens.
|
Upp till 5 år efter registrering
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Uma Borate, MD, Ohio State University Comprehensive Cancer Center
Publikationer och användbara länkar
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (FAKTISK)
Primärt slutförande (FAKTISK)
Avslutad studie (FAKTISK)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (FAKTISK)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (FAKTISK)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- OSU-19229
- NCI-2020-04292 (REGISTER: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .