TP-0903 pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë mutée FLT3
2 février 2023 mis à jour par: Uma Borate
Une étude de phase 1b/2 du TP-0903 chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë et de mutations FLT3
Cet essai de phase IB/II étudie la meilleure dose de TP-0903 et son efficacité lorsqu'il est administré seul ou avec de l'azacitidine dans le traitement de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë avec mutation du gène FLT3.
Le TP-0903 peut arrêter la croissance des cellules cancéreuses en bloquant certaines des enzymes nécessaires à la croissance cellulaire.
Les médicaments chimiothérapeutiques, tels que l'azacitidine, agissent de différentes manières pour arrêter la croissance des cellules cancéreuses, soit en tuant les cellules, en les empêchant de se diviser ou en les empêchant de se propager.
L'administration de TP-0903 seul ou avec de l'azacitidine peut tuer davantage de cellules cancéreuses.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
OBJECTIFS PRINCIPAUX:
I. Déterminer une dose tolérable de dubermatinib (TP-0903) en monothérapie pour les patients en rechute/réfractaires atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) FLT3.
II. Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de TP-0903 avec de l'azacitidine chez les patients inaptes non traités atteints de LAM FLT3.
III. Déterminer le taux de rémission complète (RC) ou de rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh) après un traitement d'induction avec TP-0903 chez les patients en rechute/réfractaires ou TP-0903 avec traitement à l'azacitidine chez les patients inaptes non traités atteints de LAM FLT3.
OBJECTIFS SECONDAIRES :
I. Déterminer le profil de toxicité du TP-0903 en monothérapie et en association avec ou l'azacitidine.
II. Déterminer la survie sans maladie des patients obtenant une RC/RCh dans chaque cohorte.
III. Déterminer la survie globale des patients de chaque cohorte. IV. Déterminer la proportion de patients qui vont à la greffe.
OBJECTIFS EXPLORATOIRES :
I. Mener des études pharmacocinétiques sur le TP-0903 seul et en association avec l'azacitidine.
II. Examiner les changements dans le ligand circulant AXL, Gas6, FLT3 et d'autres cytokines/chimiokines par TP-0903.
III. Déterminer l'impact du TP-0903 sur l'inhibition de la signalisation des kinases (AXL, FLT3, STAT5, AURKA) et la métabolomique dans les cellules AML.
IV. Déterminer les gènes exprimés de manière différentielle dans les cellules stromales de la moelle osseuse et les cellules AML lors du traitement au TP-0903.
V. Examiner les schémas de sensibilité et de résistance associés au TP-0903 par profilage génomique, épigénomique et transcriptomique.
APERÇU : Il s'agit d'une étude de phase Ib à dose croissante du dubermatinib suivie d'une étude de phase II.
(LAM FLT3 AVEC MALADIE RECIDIVE/RÉFRACTAIRE) :
INDUCTION : Les patients reçoivent du dubermatinib par voie orale (PO) une fois par jour (QD) les jours 1 à 21. Le traitement se répète tous les 28 jours jusqu'à 4 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
MAINTENANCE : Les patients présentant une réponse clinique ou hématologique et non éligibles à la greffe peuvent continuer le dubermatinib jusqu'à la perte de la réponse/du bénéfice clinique. Les patients présentant une réponse clinique ou hématologique et éligibles à une greffe peuvent continuer le dubermatinib jusqu'à une semaine avant l'admission.
Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis tous les 3 mois jusqu'à 2 ans à compter de l'inscription, puis tous les 6 mois jusqu'à 5 ans à compter de l'inscription.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
3
Phase
- Première phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
-
-
Ohio
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Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
-
-
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Patients atteints de LAM et présence d'une mutation FLT3-ITD
- Les patients atteints de LAM secondaire ou d'une maladie liée au traitement (LAM-t) sont éligibles
- Si le patient a une maladie médicale comorbide, l'espérance de vie attribuée à celle-ci doit être supérieure à 6 mois
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
- Bilirubine totale < 2,0 mg/dL sauf en cas de maladie de Gilbert
- Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) < 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale
- Clairance de la créatinine (Cr) > 50 mL/min selon le calcul de Cockcroft-Gault
- New York Heart Association (NYHA) Insuffisance cardiaque congestive (CHF) classe II ou mieux
- Fraction d'éjection cardiaque ≥40%
- Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception et avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage, et les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception barrière efficace s'ils ont des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer. Les méthodes de contraception acceptables sont les préservatifs avec mousse contraceptive, les contraceptifs oraux, implantables ou injectables, le patch contraceptif, le dispositif intra-utérin, le diaphragme avec gel spermicide ou un partenaire sexuel stérilisé chirurgicalement ou post-ménopausique. Pour les patients masculins et féminins, des méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées tout au long de l'étude et pendant les trois mois suivant la dernière dose
- Capacité à comprendre et volonté de signer le document de consentement éclairé écrit
- Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sans antécédent de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) et des cellules CD4 suffisamment élevées (> 400/mm^3) et des charges virales VIH faibles (< 30 000 copies/ml de plasma) ne nécessitant pas de traitement anti-VIH sont éligibles
Critère d'exclusion:
- Patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë
- - Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 2 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude. Le traitement par hydroxyurée est autorisé pendant le cycle 1 pour maintenir le nombre de globules blancs (WBC) < 40 000/uL
- Patients recevant d'autres agents expérimentaux ou patients ayant reçu d'autres agents expérimentaux dans les 14 jours suivant l'inscription
- Patients atteints d'une tumeur maligne active du système nerveux central (SNC)
- Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant le jour 1
- Infection active incontrôlée. Les patients infectés nécessitant des antibiotiques parentéraux sont éligibles si l'infection est contrôlée
- Patients avec un tractus gastro-intestinal significativement malade ou obstrué
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV), angine de poitrine instable, infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription, arythmies ventriculaires graves non contrôlées ou preuve électrocardiographique de ischémie aiguë ou anomalies du système de conduction actif. Avant l'entrée à l'étude, toute anomalie de l'électrocardiogramme (ECG) lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme non médicalement pertinente
- Patients atteints d'une maladie médicale ou psychiatrique grave susceptible d'interférer avec la participation à cette étude clinique
- Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude. La confirmation que le sujet n'est pas enceinte doit être établie par un résultat négatif au test de grossesse sérique bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG) obtenu lors du dépistage. Le test de grossesse n'est pas requis pour les femmes post-ménopausées ou stérilisées chirurgicalement
- Patients atteints de tumeurs solides malignes avancées
- Patients incapables d'avaler des gélules ou des comprimés
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Traitement (dubermatinib)
FLT3 AML AVEC MALADIE RECIDIVE/RÉFRACTAIRE : INDUCTION : Les patients reçoivent du dubermatinib PO QD les jours 1 à 21. Le traitement se répète tous les 28 jours jusqu'à 4 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. MAINTENANCE : Les patients présentant une réponse clinique ou hématologique et non éligibles à la greffe peuvent continuer le dubermatinib jusqu'à la perte de la réponse/du bénéfice clinique. Les patients présentant une réponse clinique ou hématologique et éligibles à une greffe peuvent continuer le dubermatinib jusqu'à une semaine avant l'admission. |
Étant donné IV
Autres noms:
Bon de commande donné
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose maximale tolérée de dubermatinib (TP-0903)
Délai: Jusqu'à 28 jours
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Déterminer une dose tolérable de TP-0903 en monothérapie pour les patients en rechute/réfractaires atteints de LAM FLT3.
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Jusqu'à 28 jours
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Taux de réponse complète (RC) composite
Délai: Jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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Calculera le taux de RC composite (rémission complète [RC]/rémission complète avec récupération incomplète du nombre [RCh]) défini selon la recommandation européenne 2017 de LeukemiaNet sur la leucémie myéloïde aiguë.
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Jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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Taux de RC composite avec taux de récupération hématologique partielle (RCh)
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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Calculera le taux de RC composite (RC/RCh), défini selon les critères du groupe de travail international et évalué à la fin de l'induction.
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans maladie
Délai: De la date de la première RC/RCh jusqu'à la première date de rechute/progression ou de décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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Seront résumées par la méthode de Kaplan-Meier pour déterminer la survie sans maladie des patients obtenant une réponse complète CR/CRh dans chaque cohorte de l'étude.
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De la date de la première RC/RCh jusqu'à la première date de rechute/progression ou de décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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Le nombre de patients qui procèdent à la greffe
Délai: Jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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Le nombre de patients qui ont été greffés
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Jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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La survie globale
Délai: De la date de début du traitement jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause ou la date de la dernière vie connue, évaluée jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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Seront résumées par la méthode de Kaplan-Meier.
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De la date de début du traitement jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause ou la date de la dernière vie connue, évaluée jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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Grade maximal de chaque type d'événement indésirable
Délai: Jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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Sera enregistré pour chaque patient et résumé.
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Jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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Incidence des événements indésirables liés au traitement
Délai: Jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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Les événements indésirables liés au traitement, définis comme étant éventuellement, probablement ou définitivement liés au traitement de l'étude selon la version 5.0 des Critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables, seront résumés séparément.
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Jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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Tolérabilité du TP-0903
Délai: Jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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Les raisons de l'arrêt du traitement et le nombre de cycles de TP-0903 reçus seront résumés et utilisés pour évaluer la tolérance.
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Jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Concentration plasmatique maximale (Cmax) pharmacocinétique (PK)
Délai: Jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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L'analyse initiale des données PK plasmatiques comprendra des méthodes standard compartimentées et non compartimentées.
Des statistiques descriptives comprenant les moyennes, les écarts-types et les fréquences seront calculées pour toutes les variables.
Les relations entre les variables continues seront établies en utilisant la corrélation linéaire standard et la régression linéaire.
Les relations entre les paramètres PK tels que la concentration maximale avec la réponse seront effectuées à l'aide de tests t standard ou de tests de somme de rang de Wilcoxon et illustrées à l'aide de boîtes à moustaches ou d'autres affichages graphiques.
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Jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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Aire sous la concentration plasmatique (AUC) pharmacocinétique (PK)
Délai: Jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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L'analyse initiale des données PK plasmatiques comprendra des méthodes standard compartimentées et non compartimentées.
Des statistiques descriptives comprenant les moyennes, les écarts-types et les fréquences seront calculées pour toutes les variables.
Les relations entre les variables continues seront établies en utilisant la corrélation linéaire standard et la régression linéaire.
Les relations entre les paramètres PK tels que l'aire sous la courbe avec la réponse seront effectuées à l'aide de tests t standard ou de tests de somme de rang de Wilcoxon et illustrées à l'aide de boîtes à moustaches ou d'autres affichages graphiques.
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Jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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Modifications des cytokines/chimiokines
Délai: Jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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Les différences de cytokines/chimiokines seront évaluées à l'aide de tests t appariés ou de tests de classement signés de Wilcoxon.
Les valeurs seront transformées en log, le cas échéant, pour refléter la plausibilité biologique.
Les cytokines/chimiokines à mesurer incluent : AXL, GAS6, ligand FLT3, GM-CSF, IL-6, IL-8, RANTES, MIP-1α, MCP-1, sCD40L, EGF, VEGF
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Jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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Effet du TP-0903 sur l'inhibition de l'expression des phospho-protéines Effet du TP-0903 sur l'inhibition de l'expression des phospho-protéines Effet du TP-0903 sur l'inhibition de l'expression des phospho-protéines Impact du TP-0903 sur la signalisation des kinases
Délai: Jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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Pourcentage d'inhibition de l'expression de la phospho-protéine dans les cellules AML.
Les phospho-protéines à mesurer incluent : phospho-FLT3, phospho-STAT5, phospho-AURKA/B, phosho-AXL
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Jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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Modèles de sensibilité et de résistance
Délai: Jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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Le statut mutationnel des cellules AML sera déterminé dans des échantillons au départ et pendant le traitement.
Les mutations dans les gènes avec des modifications d'un seul nucléotide et des indels à une fréquence d'allèle variant (VAF)> 0, 1 seront signalées.
Les mutations avec une diminution du VAF représentent la sensibilité, et l'augmentation du VAF représente la résistance.
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Jusqu'à 5 ans après l'enregistrement
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Uma Borate, MD, Ohio State University Comprehensive Cancer Center
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (RÉEL)
5 novembre 2020
Achèvement primaire (RÉEL)
13 octobre 2021
Achèvement de l'étude (RÉEL)
22 décembre 2021
Dates d'inscription aux études
Première soumission
30 juillet 2020
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
14 août 2020
Première publication (RÉEL)
19 août 2020
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
6 février 2023
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
2 février 2023
Dernière vérification
1 février 2023
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- OSU-19229
- NCI-2020-04292 (ENREGISTREMENT: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
NON
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .
Essais cliniques sur Leucémie myéloïde aiguë
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