GXT - 用于家庭接触评估的 GeneXpert 或胸部 X 光或结核菌素皮肤检测

背景：

在最近一次关于结核病的联合国高级别会议上设定了一个目标，即在未来 5 年内应有超过 3000 万人接受 LTBI 治疗。 这一雄心勃勃的目标将需要大规模扩大 LTBI 的诊断和治疗——这对于目前诊断和治疗潜伏性结核病的方法来说即使不是不可能，也是具有挑战性的。 LTBI 管理的两个方面 - 需要 CXR 和需要 TST - 是有争议的，因为两者都可能对 LTBI 启动造成重要障碍，从而减少治疗对个人和公共健康的益处。 对于 TST，管理和阅读的培训和质量保证方面的困难，以及全球结核菌素材料的短缺减少了吸收。 世卫组织在其 2018 年 LTBI 管理指南中推荐了 CXR 作为调查的一部分以统治我们的活动性结核病，但是 CXR 服务在许多环境中无法获得，即使可以获得，CXR 的费用往往落在患者身上，而且往往非常昂贵. 另一种策略是使用 GeneXpert 设备，使用 Xpert MTB/Rif 测试（以下标记为 GX）代替 CXR 以排除流行的活动性结核病。

学习目标：

比较三种不同策略对 5-50 岁 HIV 未感染者的管理结果，这些人是新诊断的经微生物学证实的活动性肺结核的 HH 接触者。 （仅限巴西 0-5 岁）

设计：

这将是一个具有相同大小的三个臂的整群随机试验；集群将被定义为新诊断的活动性肺结核患者的所有家庭接触者。 第一个提供签署知情同意书的 HH 合格成员将被随机分配到三种策略中的一种。 同一 HH 的所有随后注册的成员将被分配到同一研究组。

研究参与者将被随机分配到三个不同的研究组之一：

1. 标准护理（对照组）：参与者将接受症状筛查和结核菌素皮肤试验 (TST)。 如果症状筛查阳性和/或 TST 阳性，他们将接受胸部 X 光检查 (CXR)。 如果 CXR 异常，他们将接受微生物学检查。 如果 CXR 正常或微生物学检查阴性，TST 阳性则接受潜伏性结核感染 (LTBI) 治疗。 如果微生物学检查呈阳性，他们将接受活动性结核病治疗。 巴西对5岁以下的儿童，会进行痰液诱​​导，进行细菌学检查。
2. GeneXpert (GX)：参与者遵循类似于标准护理的算法，但是症状筛查呈阳性和/或 TST 呈阳性的参与者将接受 GX（即，GX 取代标准护理算法中的 CXR）。 GX阳性被认为患有活动性结核病。 TST 阳性和 GX 阴性者接受 LTBI 治疗。 如果个人无法提供痰，他们将接受 CXR。
3. 所有人的 CXR/NoTST：参与者将接受症状筛查和 CXR。 不会执行 TST。 如果 CXR 异常或症状阳性，他们将接受微生物学检查。 如果 CXR 正常，和/或微生物学调查呈阴性——他们将按照国家指南接受 LTBI 治疗。 如果微生物学调查呈阳性，他们将接受活动性结核病治疗。

人口和环境：

家庭接触者年龄5-50岁的HIV未感染者新诊断微生物学确诊的活动性肺结核可参加研究。 计划招募的家庭接触者总数约为 1434 人，即三个分支各约 455 人。 该研究将在两个国家的五个城市进行：贝宁（科托努和波多诺伏）和巴西（里约热内卢、马瑙斯和阿雷格里港）。 在每个城市中，将选择代表该国大多数诊所可用的诊断设施和能力的诊所。 仅针对巴西，他们将包括 5 岁以下未感染 HIV 的人。

学习时间：

将在 18 个月内招募研究参与者。 参与者将被跟踪直到 LTBI 治疗完成（4-6 个月取决于给予的治疗）

结果：

主要结果：

在符合 LTBI 治疗条件（测量或估计）的人群中，指标 TB 患者开始活动性 TB 治疗后 3 个月内开始治疗的比例。

次要结果：

1. 整个级联护理的社会成本（卫生系统和患者成本）——从最初识别到 LTBI 治疗完成。
2. 经微生物学证实和临床诊断的活动性结核病的患病率 - 作为初始接触调查的一部分检测到，他们在指标 TB 患者开始活动性结核病治疗后 3 个月内开始 LTBI 治疗。
3. TST 阳性（>5 毫米或>10 毫米）的流行率 - 总体和按年龄组划分。
4. 与 LTBI 治疗相关的 1-4 级不良事件的发生率。
5. 完成 LTBI 治疗的比例——定义为在 120% 的允许时间内服用了至少 80% 的剂量。
6. 每个研究地点的常规提供者对 CXR 读数的敏感性和特异性（参考标准将是外部审查员的读数）。
7. 在无法提供痰液样本的参与者中使用 CXR 诊断的活动性结核病患病率。
8. 仅适用于巴西：评估 5 岁以下儿童诱导痰细菌学调查材料的适用性和性能。

统计分析：

主要分析 主要结果是那些符合（测量或估计）潜伏性结核病治疗条件的人开始 LTBI 治疗的比例。 “符合条件”的定义为：5-50 岁，未感染 HIV 且 TST >5mm。 对于无 TST 组，5 岁及以上未感染 HIV 的 HH 接触者的预期流行率将根据在其他两个组中测试的 HH 接触者中 TST 阳性的特定年龄流行率进行估计。 该预期患病率将用于估计无 TST 组中“符合条件”进行 LTBI 治疗的比例。 治疗开始将被定义为获得 LTBI 治疗的处方，或在第一个月分发 LTBI 治疗所需的药丸。 由于这是一个二分法结果，主要分析将是逻辑回归，使用恒等链接，并通过广义估计方程 (GEE) 进行估计，以解释家庭聚类。 将使用可交换的相关结构和经验标准误差。 在指标 TB 患者开始活动性 TB 治疗后 3 个月内开始 LTBI 治疗的比例将在每个实验组中与标准组进行比较。

二次分析。

1. 将考虑整个级联护理的社会成本（卫生系统和患者成本）——从最初的识别到 LTBI 治疗的完成。 使用所有相关的成本构成和成分方法，将评估每项策略在卫生系统成本方面的差异。 患者时间将根据收入等于该国人均收入的假设进行评估。 医护人员的时间将根据设施管理人员在每个环境中提供的信息中的平均工资进行评估。
2. 微生物学确认和临床诊断的活动性结核病的患病率 - 作为初始接触调查的一部分检测到，在指标结核病患者开始活动性结核病治疗后 3 个月内开始 LTBI 治疗，将在所有三个组之间进行比较。
3. 按年龄组划分的 TST 阳性（5 毫米或 10 毫米切点）的患病率 - 0-4 岁（仅适用于巴西）、5-10 岁、11-17 岁、18-24 岁、25-34 岁，以及标准和 GX 中的更大年龄策略。 这是简单的描述性分析——将呈现为特定年龄组的总体患病率，并按国家/地区分层。
4. 与 LTBI 治疗相关的严重不良事件的发生率。 不良事件是相对罕见的二分类结果。 因此，泊松回归将用于比较两个实验组和常规组之间不良事件的发生率。 为了解释家庭聚类，将使用具有可交换相关结构和经验标准误差的 GEE。 调查人员将以相同的方式进行比较——研究调查人员报告的 1-2 级不良事件的发生率。
5. 完成 LTBI 治疗 - 定义为在 120% 的允许时间内服用至少 80% 的剂量。 （对于 6H 这意味着在 216 天内至少服用 144 剂；对于 4R 这意味着在 144 天内服用 96 剂，对于 3HR - 在 108 天内服用 72 剂。） 由于这是一个二分法结果，主要分析将使用逻辑回归，具有身份链接，并通过 GEE 进行估计，以解释家庭聚类。 将使用可交换的相关结构和经验标准误差。 将比较每个实验组与标准组完成治疗的比例。
6. 每个研究地点的常规提供者读取 CXR 的敏感性和特异性。 对于此分析，参考标准将是外部 CXR 审查的读数。
7. 活动性结核病 - 定义为针对活动性结核病开始的治疗 - 仅作为对无法产生痰液样本的人进行 CXR 的结果进行检测。