GXT - GeneXpert eller lungröntgen eller tuberkulin hudtestning för hushållskontaktbedömning

Bakgrund:

Vid en nyligen genomförd FN-konferens på hög nivå om TB sattes ett mål att mer än 30 miljoner individer skulle behandlas för LTBI under de kommande 5 åren. Detta ambitiösa mål kommer att kräva massiv uppskalning av LTBI-diagnos och behandling - vilket kommer att vara utmanande, om inte omöjligt, med nuvarande tillvägagångssätt för diagnos och behandling av latent TB. Två aspekter av hanteringen av LTBI - behov av CXR och behov av TST - är kontroversiella, eftersom båda kan skapa viktiga hinder för LTBI-initiering och därigenom minska den individuella såväl som folkhälsofördelarna med behandling. För TST har svårigheter med träning och kvalitetssäkring av administration och läsning samt global brist på tuberkulinmaterial minskat upptaget. CXR rekommenderades av WHO i sina 2018 riktlinjer för LTBI-hantering som en del av utredningar för att reglera vår aktiva TB, men CXR-tjänster är inte tillgängliga i många miljöer och även om de är tillgängliga faller kostnaden för en CXR ofta på patienter och är ofta oöverkomligt dyr . En alternativ strategi är att använda GeneXpert-utrustning, med Xpert MTB/Rif-testet (hädanefter märkt GX) för att ersätta CXR för att utesluta utbredd aktiv TB.

Studiemål:

Att jämföra resultat från tre olika strategier för hantering av HIV-oinfekterade personer i åldern 5-50 år som är HH-kontakter av nydiagnostiserad mikrobiologiskt bekräftad aktiv lung-TB. (0-5 år endast i Brasilien)

Design:

Detta kommer att vara en kluster randomiserad studie med tre lika stora armar; kluster kommer att definieras som alla hushållskontakter för patienter med nyligen diagnostiserad aktiv lung-TB. Den första kvalificerade medlemmen i HH som ger undertecknat informerat samtycke att delta kommer att randomiseras till en av de tre strategierna. Alla senare inskrivna medlemmar av samma HH kommer att tilldelas samma studiegren.

Studiedeltagare kommer att randomiseras till en av tre olika studiearmar:

1. Standardvård (kontrollarm): Deltagarna kommer att få symtomscreening och tuberkulinhudtestning (TST). Om symtomskärmen är positiv och/eller TST-positiv, genomgår de lungröntgen (CXR). Om CXR onormalt genomgår de mikrobiologisk undersökning. Om CXR är normalt eller om mikrobiologisk undersökning är negativ, får TST-positiva behandling med latent TB-infektion (LTBI). Om mikrobiologisk utredning är positiv kommer de att erbjudas behandling för aktiv TB. För barn under 5 år i Brasilien kommer sputuminduktion att utföras för bakteriologisk undersökning.
2. GeneXpert (GX): Deltagarna följer en algoritm som liknar standardvården, men deltagare med positiv symptomskärm och/eller positiv TST kommer att få GX (dvs. GX ersätter CXR i standardvårdsalgoritmen). GX-positiva anses ha aktiv TB. TST-positiva och GX-negativa får LTBI-behandling. Om en individ inte kan ge sputum kommer de att genomgå en CXR.
3. CXR för alla/NoTST: Deltagarna kommer att få symtomscreening och CXR. Ingen TST kommer att utföras. Om CXR onormalt eller symtom positivt genomgår de mikrobiologisk undersökning. Om CXR är normalt och/eller mikrobiologiska undersökningar negativa - får de LTBI-behandling enligt nationella riktlinjer. Om mikrobiologisk utredning är positiv kommer de att erbjudas behandling för aktiv TB.

Population och miljö:

HIV-oinfekterade personer i åldern 5-50 år som är hushållskontakter nydiagnostiserade mikrobiologiskt bekräftade aktiv lung-TB kan delta i studien. Det planerade antalet hushållskontakter att rekrytera är totalt cirka 1434, eller cirka 455 för var och en av de tre armarna. Studien kommer att äga rum i fem städer i två länder: Benin (Cotonou och Porto Novo) och Brasilien (Rio de Janeiro, Manaus och Porto Alegre). I varje stad kommer kliniker att väljas ut som är representativa för de diagnostiska faciliteter och kapacitet som finns på de flesta kliniker i landet. Endast för Brasilien kommer de att omfatta under 5 HIV-oinfekterade.

Studietid:

Studiedeltagare kommer att rekryteras under en period av 18 månader. Deltagarna kommer att följas tills LTBI-behandlingen är klar (4-6 månader beroende på vilken behandling som ges)

Resultat:

Primärt resultat:

Av de som är kvalificerade (uppmätt eller uppskattad) för LTBI-behandling, andelen som påbörjar behandling inom 3 månader efter det att index-TB-patienten påbörjade aktiv TB-behandling.

Sekundära resultat:

1. Samhällskostnader (hälsosystem och patientkostnader) för hela vården - från initial identifiering till slutförande av LTBI-terapi.
2. Prevalens av mikrobiologiskt bekräftad och kliniskt diagnostiserad aktiv TB - upptäckt som en del av den initiala kontaktutredningen, som påbörjar LTBI-behandling inom 3 månader från det att index-TB-patienten påbörjat aktiv TB-behandling.
3. Prevalens av positiv TST (>5 mm eller >10 mm) - totalt och efter åldersgrupp.
4. Incidensen av grad 1-4 biverkningar relaterade till LTBI-behandling.
5. Andel som fullföljer LTBI-behandling - definieras som att ha tagit minst 80 % av doserna under 120 % av den tillåtna tiden.
6. Sensitivitet och specificitet för CXR-läsning av vanliga leverantörer på varje studieplats (referensstandard kommer att vara avläsningar av externa granskare).
7. Prevalens av aktiv TB diagnostiserad med hjälp av CXR hos deltagare som inte kan producera ett sputumprov.
8. Endast tillämpligt för Brasilien: För att utvärdera användbarheten och prestanda för material för bakteriologisk undersökning som erhållits från inducerat sputum hos barn under 5 år.

Statistiska analyser:

Primär analys Det primära resultatet är andelen som påbörjar LTBI-behandling av de som är kvalificerade (uppmätt eller uppskattad) för latent TB-behandling. "Kvalificerad" kommer att definieras som: i åldern 5-50 år, HIV oinfekterad och TST >5 mm. För armen utan TST kommer den förväntade prevalensen för HIV oinfekterade HH-kontakter i åldern 5 år och äldre att uppskattas från åldersspecifik prevalens av positiv TST bland HH-kontakter som testats i de andra två armarna. Denna förväntade prevalens kommer att användas för att uppskatta andelen "kvalificerad" för LTBI-behandling i armen utan TST. Behandlingsstart kommer att definieras som att ges ett recept på LTBI-behandling, eller att den första månaden ges ut piller som behövs för LTBI-behandling. Eftersom detta är ett dikotomt resultat kommer den primära analysen att vara en logistisk regression, med hjälp av en identitetslänk, och uppskattad via generaliserade skattningsekvationer (GEE) för att ta hänsyn till klustring efter hushåll. En utbytbar korrelationsstruktur och empiriska standardfel kommer att användas. Andelen som påbörjar LTBI-behandling inom 3 månader efter att patienten med index TB påbörjade aktiv TB-behandling kommer att jämföras i varje experimentarm mot standardarmen.

Sekundära analyser.

1. Samhällskostnader (hälsosystem och patientkostnader) för hela vården - från initial identifiering till slutförande av LTBI-terapi kommer att beaktas. Med hjälp av alla relevanta kostnadskomponenter och en ingrediensmetod kommer skillnader i vårdsystemskostnader att bedömas för var och en av strategierna. Patienttiden kommer att värderas utifrån ett antagande om inkomst motsvarande den genomsnittliga inkomsten per capita i landet. Hälso- och sjukvårdspersonalens tid kommer att värderas baserat på genomsnittslöner från information från anläggningsledningen i varje miljö.
2. Prevalensen av mikrobiologiskt bekräftad och kliniskt diagnostiserad aktiv TB - upptäckt som en del av den initiala kontaktutredningen, som påbörjar LTBI-behandling inom 3 månader efter att index TB-patienten påbörjat aktiv TB-behandling, kommer att jämföras mellan alla tre armarna.
3. Prevalens av positiv TST (5 mm eller 10 mm cut-points) efter åldersgrupp - 0-4 (endast för Brasilien), 5-10, 11-17, 18-24, 25-34 år och äldre i Standard och GX Strategier. Detta är enkel beskrivande analys - och kommer att presenteras som övergripande prevalens i de angivna åldersgrupperna, plus stratifierad efter land.
4. Incidensen av allvarliga biverkningar relaterade till LTBI-behandling. Biverkningar är relativt sällsynta dikotoma utfall. Som sådan kommer Poisson-regression att användas för att jämföra förekomsten av biverkningar mellan var och en av de två experimentarmarna och den konventionella armen. För att ta hänsyn till klustring efter hushåll kommer GEE, med en utbytbar korrelationsstruktur och empiriska standardfel att användas. Utredarna kommer att jämföra på samma sätt - förekomsten av grad 1-2 biverkningar som rapporterats av studiens utredare.
5. Slutförande av LTBI-behandling - definieras som att ta minst 80 % av doserna inom 120 % av den tillåtna tiden. (För 6H betyder detta att man tar minst 144 doser inom 216 dagar; för 4R betyder detta 96 doser inom 144 dagar, och för 3HR - 72 doser inom 108 dagar.) Eftersom detta är ett dikotomt resultat kommer den primära analysen att använda logistisk regression, med en identitetslänk, och uppskattad via GEE för att ta hänsyn till klustring efter hushåll. En utbytbar korrelationsstruktur och empiriska standardfel kommer att användas. Andelen som fullbordar behandlingen i varje experimentarm mot standardarmen kommer att jämföras.
6. Sensitivitet och specificitet av CXR-läsning av vanliga leverantörer på varje studieplats. För denna analys kommer referensstandarden att vara avläsningarna från den externa CXR-granskningen.
7. Aktiv TB - definierad som behandling initierad för aktiv TB - upptäckt endast som ett resultat av CXR gjord hos personer som inte kunde producera ett sputumprov.