GXT: GeneXpert, radiografía de tórax o prueba cutánea de tuberculina para la evaluación de contactos domésticos

Fondo:

En una reciente conferencia de alto nivel de las Naciones Unidas sobre la TB, se fijó el objetivo de que más de 30 millones de personas reciban tratamiento por LTBI durante los próximos 5 años. Este ambicioso objetivo requerirá una ampliación masiva del diagnóstico y tratamiento de LTBI, lo que será un desafío, si no imposible, con los enfoques actuales para el diagnóstico y tratamiento de la TB latente. Dos aspectos del manejo de la LTBI (necesidad de CXR y necesidad de TST) son controvertidos, ya que ambos pueden crear barreras importantes para el inicio de LTBI, lo que reduce los beneficios del tratamiento para la salud tanto individual como pública. Para TST, las dificultades en la capacitación y el aseguramiento de la calidad de la administración y la lectura, y la escasez mundial de material de tuberculina han reducido la aceptación. La CXR fue recomendada por la OMS en sus pautas de 2018 para el manejo de LTBI como parte de las investigaciones para descartar nuestra TB activa; sin embargo, los servicios de CXR no son accesibles en muchos entornos e incluso si son accesibles, el costo de una CXR a menudo recae en los pacientes y, a menudo, es prohibitivamente costoso. . Una estrategia alternativa es usar el equipo GeneXpert, con la prueba Xpert MTB/Rif (en adelante denominada GX) para reemplazar CXR y excluir la TB activa prevalente.

Objetivos del estudio:

Comparar los resultados de tres estrategias diferentes para el tratamiento de personas no infectadas por el VIH de 5 a 50 años de edad que son contactos HH de TB pulmonar activa microbiológicamente confirmada recién diagnosticada. (0-5 años solo en Brasil)

Diseño:

Este será un ensayo aleatorizado por grupos con tres brazos de igual tamaño; los conglomerados se definirán como todos los contactos domésticos de pacientes con TB pulmonar activa recién diagnosticada. El primer miembro elegible del HH que brinde un consentimiento informado firmado para participar será asignado aleatoriamente a una de las tres estrategias. Todos los miembros inscritos posteriormente del mismo HH serán asignados al mismo brazo de estudio.

Los participantes del estudio serán asignados al azar a uno de los tres brazos de estudio diferentes:

1. Atención estándar (brazo de control): los participantes recibirán una prueba de detección de síntomas y una prueba cutánea de tuberculina (TST). Si la prueba de síntomas es positiva y/o TST positiva, se someten a radiografías de tórax (CXR). Si CXR es anormal, se someten a una investigación microbiológica. Si la CXR es normal o si la investigación microbiológica es negativa, la TST positiva recibe tratamiento para infección de TB latente (LTBI). Si la investigación microbiológica es positiva, se les ofrecerá tratamiento para TB activa. Para niños menores de 5 años en Brasil, se realizará inducción de esputo para investigación bacteriológica.
2. GeneXpert (GX): los participantes siguen un algoritmo similar al de la atención estándar; sin embargo, los participantes con una prueba de detección de síntomas positiva o TST positiva recibirán GX (es decir, GX reemplaza a CXR en el algoritmo de atención estándar). Se considera que los GX positivos tienen TB activa. TST positivo y GX negativo reciben tratamiento LTBI. Si una persona no puede proporcionar esputo, se someterá a una radiografía de tórax.
3. CXR para todos/NoTST: los participantes recibirán una evaluación de síntomas y una CXR. No se realizará ningún TST. Si la CXR es anormal o los síntomas son positivos, se someten a una investigación microbiológica. Si la CXR es normal y/o las investigaciones microbiológicas son negativas, reciben tratamiento para LTBI según las pautas nacionales. Si la investigación microbiológica es positiva, se les ofrecerá tratamiento para la TB activa.

Población y entorno:

Pueden participar en el estudio personas no infectadas por el VIH de entre 5 y 50 años de edad que sean contactos domésticos recién diagnosticados de TB pulmonar activa microbiológicamente confirmada. El número planificado de contactos domésticos para reclutar es de aproximadamente 1434 en total, o aproximadamente 455 para cada uno de los tres brazos. El estudio tendrá lugar en cinco ciudades de dos países: Benin (Cotonou y Porto Novo) y Brasil (Río de Janeiro, Manaus y Porto Alegre). En cada ciudad se seleccionarán clínicas que sean representativas de las instalaciones y capacidades de diagnóstico disponibles en la mayoría de las clínicas del país. Solo para Brasil incluirán a menores de 5 años no infectados por el VIH.

Duración del estudio:

Los participantes del estudio serán reclutados durante un período de 18 meses. Los participantes serán seguidos hasta que se complete el tratamiento de LTBI (4-6 meses dependiendo del tratamiento que se administre)

Resultados:

Resultado primario:

De los elegibles (medidos o estimados) para la terapia de LTBI, la proporción que comienza la terapia dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento activo de la TB del paciente índice con TB.

Resultados secundarios:

1. Costos sociales (costos del sistema de salud y del paciente) de la cascada completa de atención, desde la identificación inicial hasta la finalización del tratamiento de LTBI.
2. Prevalencia de TB activa microbiológicamente confirmada y clínicamente diagnosticada: detectada como parte de la investigación de contacto inicial, que inician el tratamiento de LTBI dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento activo de TB del paciente índice con TB.
3. Prevalencia de PT positiva (>5 mm o >10 mm) - global y por grupo de edad.
4. Incidencia de eventos adversos de grado 1-4 relacionados con el tratamiento de LTBI.
5. Proporción que completa el tratamiento de LTBI: definido como haber tomado al menos el 80 % de las dosis en el 120 % del tiempo permitido.
6. Sensibilidad y especificidad de la lectura de CXR por parte de los proveedores habituales en cada centro de estudio (el estándar de referencia serán las lecturas realizadas por revisores externos).
7. Prevalencia de TB activa diagnosticada mediante CXR en participantes que no pueden producir una muestra de esputo.
8. Aplicable solo para Brasil: Evaluar la aplicabilidad y desempeño del material para investigación bacteriológica obtenido de esputo inducido en niños menores de 5 años.

Análisis estadístico:

Análisis primario El resultado primario es la proporción que comienza la terapia de LTBI de aquellos elegibles (medidos o estimados) para la terapia de TB latente. 'Elegible' se definirá como: de 5 a 50 años de edad, sin VIH y TST >5 mm. Para el brazo sin TST, la prevalencia esperada para los contactos HH no infectados por el VIH de 5 años o más se estimará a partir de la prevalencia específica por edad de TST positiva entre los contactos HH examinados en los otros dos brazos. Esta prevalencia esperada se utilizará para estimar la proporción 'elegible' para la terapia LTBI en el brazo sin TST. El inicio del tratamiento se definirá como recibir una receta para el tratamiento de LTBI o dispensar el primer mes de pastillas necesarias para el tratamiento de LTBI. Dado que se trata de un resultado dicotómico, el análisis principal será una regresión logística, utilizando un vínculo de identidad y estimado mediante ecuaciones de estimación generalizadas (GEE) para tener en cuenta la agrupación por hogar. Se utilizará una estructura de correlación intercambiable y errores estándar empíricos. La proporción que comienza el tratamiento de la LTBI dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento activo contra la TB en el paciente índice con TB se comparará en cada grupo experimental con el grupo estándar.

Análisis secundarios.

1. Se considerarán los costos sociales (costos del sistema de salud y del paciente) de la cascada completa de atención, desde la identificación inicial hasta la finalización de la terapia de LTBI. Usando todos los componentes de costos relevantes y un enfoque de ingredientes, se evaluarán las diferencias en los costos del sistema de salud para cada una de las estrategias. El tiempo del paciente se valorará en base a un supuesto de ingreso equivalente al ingreso per cápita promedio del país. El tiempo del personal de atención médica se evaluará en función de los salarios promedio de la información proporcionada por la administración de las instalaciones en cada entorno.
2. La prevalencia de TB activa confirmada microbiológicamente y diagnosticada clínicamente, detectada como parte de la investigación de contacto inicial, que inician el tratamiento de LTBI dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento activo de TB del paciente índice con TB, se comparará entre los tres brazos.
3. Prevalencia de TST positiva (puntos de corte de 5 mm o 10 mm) por grupo de edad: 0-4 (solo para Brasil), 5-10, 11-17, 18-24, 25-34 años y mayores en Standard y GX Estrategias. Este es un análisis descriptivo simple, y se presentará como prevalencia general en los grupos de edad especificados, más estratificado por país.
4. Incidencia de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento de LTBI. Los eventos adversos son resultados dicotómicos relativamente raros. Como tal, se utilizará la regresión de Poisson para comparar la ocurrencia de eventos adversos entre cada uno de los dos brazos experimentales y el brazo convencional. Para dar cuenta de la agrupación por hogar, se utilizará GEE, con una estructura de correlación intercambiable y errores estándar empíricos. Los investigadores compararán de la misma manera: la ocurrencia de eventos adversos de grado 1-2 informados por los investigadores del estudio.
5. Finalización de la terapia LTBI: definida como tomar al menos el 80% de las dosis en el 120% del tiempo permitido. (Para 6H esto significa tomar al menos 144 dosis dentro de 216 días; para 4R esto significa 96 dosis dentro de 144 días y para 3HR - 72 dosis dentro de 108 días). Dado que este es un resultado dicotómico, el análisis principal utilizará la regresión logística, con un vínculo de identidad, y se estimará a través de GEE para tener en cuenta la agrupación por hogar. Se utilizará una estructura de correlación intercambiable y errores estándar empíricos. Se comparará la proporción que completa el tratamiento en cada brazo experimental con el brazo estándar.
6. Sensibilidad y especificidad de la lectura de CXR por proveedores habituales en cada sitio de estudio. Para este análisis, el estándar de referencia serán las lecturas de la revisión externa de CXR.
7. TB activa, definida como el tratamiento iniciado para la TB activa, detectada solo como resultado de la CXR realizada en personas que no pudieron producir una muestra de esputo.