GXT – GeneXpert nebo rentgen hrudníku nebo tuberkulinový kožní test pro posouzení kontaktu v domácnosti

Pozadí:

Na nedávné konferenci OSN na vysoké úrovni o TBC byl stanoven cíl, že během příštích 5 let by mělo být kvůli LTBI léčeno více než 30 milionů jedinců. Tento ambiciózní cíl bude vyžadovat masivní rozšíření diagnostiky a léčby LTBI – což bude náročné, ne-li nemožné, se současnými přístupy k diagnostice a léčbě latentní TBC. Dva aspekty managementu LTBI – potřeba CXR a potřeba TST – jsou kontroverzní, protože oba mohou vytvářet důležité překážky pro zahájení LTBI, a tím snížit přínos léčby pro jednotlivce i pro veřejné zdraví. Pokud jde o TST, potíže s výcvikem a zajištěním kvality podávání a čtení a globální nedostatek tuberkulínového materiálu snížily příjem. CXR doporučila WHO ve svých pokynech pro léčbu LTBI z roku 2018 jako součást vyšetřování, která mají ovlivnit naši aktivní TBC, nicméně služby CXR nejsou dostupné v mnoha prostředích a i když jsou dostupné, náklady na CXR často padají na pacienty a jsou často neúměrně drahé. . Alternativní strategií je použití zařízení GeneXpert s testem Xpert MTB/Rif (dále označeno GX) k nahrazení CXR, aby se vyloučila převládající aktivní TBC.

Cíle studia:

Porovnat výsledky tří různých strategií pro management HIV neinfikovaných osob ve věku 5-50 let, které jsou HH kontakty s nově diagnostikovanou mikrobiologicky potvrzenou aktivní plicní TBC. (0-5 let pouze v Brazílii)

Design:

Půjde o klastrovou randomizovanou studii se třemi rameny stejné velikosti; shluky budou definovány jako všechny kontakty v domácnosti pacientů s nově diagnostikovanou aktivní plicní TBC. První způsobilý člen HH, který poskytne podepsaný informovaný souhlas s účastí, bude randomizován do jedné ze tří strategií. Všichni následně zapsaní členové stejné HH budou zařazeni do stejné studijní větve.

Účastníci studie budou randomizováni do jednoho ze tří různých ramen studie:

1. Standardní péče (kontrolní rameno): Účastníci obdrží screening symptomů a tuberkulinové kožní testování (TST). Pokud je příznak pozitivní a/nebo TST pozitivní, podstoupí rentgen hrudníku (CXR). Pokud je CXR abnormální, podstoupí mikrobiologické vyšetření. Pokud je rtg normální nebo pokud je mikrobiologické vyšetření negativní, TST pozitivní podstoupí léčbu latentní TB infekce (LTBI). Pokud je mikrobiologické vyšetření pozitivní, bude jim nabídnuta léčba aktivní TBC. U dětí mladších 5 let v Brazílii bude provedena indukce sputa za účelem bakteriologického vyšetření.
2. GeneXpert (GX): Účastníci se řídí algoritmem podobným standardní péči, avšak účastníci s pozitivním screeningem symptomů a/nebo pozitivním TST dostanou GX (tj. GX nahradí CXR v algoritmu standardní péče). GX pozitivní jsou považováni za osoby s aktivní TBC. TST pozitivní a GX negativní dostávají léčbu LTBI. Pokud jedinec není schopen poskytnout sputum, podstoupí CXR.
3. CXR for all/NoTST: Účastníci obdrží screening symptomů a CXR. Žádný TST nebude proveden. Pokud je CXR abnormální nebo symptomy pozitivní, podstoupí mikrobiologické vyšetření. Pokud je rentgenový snímek normální a/nebo mikrobiologické vyšetření negativní – dostávají léčbu LTBI podle národních směrnic. Pokud je mikrobiologické vyšetření pozitivní, bude jim nabídnuta léčba aktivní TBC.

Populace a nastavení:

Studie se mohou zúčastnit osoby neinfikované HIV ve věku 5-50 let, které jsou v kontaktu v domácnosti, nově diagnostikovaná mikrobiologicky potvrzená aktivní plicní TBC. Plánovaný počet kontaktů v domácnostech k náboru je celkem asi 1434, tedy asi 455 pro každou ze tří skupin. Studie bude probíhat v pěti městech ve dvou zemích: Benin (Cotonou a Porto Novo) a Brazílie (Rio de Janeiro, Manaus a Porto Alegre). V každém městě budou vybrány kliniky, které reprezentují diagnostická zařízení a kapacity dostupné ve většině klinik v zemi. Pouze pro Brazílii budou zahrnovat méně než 5 neinfikovaných HIV.

Délka studia:

Účastníci studie budou přijímáni po dobu 18 měsíců. Účastníci budou sledováni, dokud nebude léčba LTBI dokončena (4–6 měsíců v závislosti na tom, jaká léčba je podávána)

výsledky:

Primární výsledek:

Z těch, kteří jsou způsobilí (naměření nebo odhadnutí) pro terapii LTBI, podíl zahajující léčbu do 3 měsíců od zahájení aktivní léčby TBC u indexového pacienta s TBC.

Sekundární výsledky:

1. Společenské náklady (zdravotní systém a náklady pacienta) na celou kaskádu péče – od prvotní identifikace až po dokončení terapie LTBI.
2. Prevalence mikrobiologicky potvrzené a klinicky diagnostikované aktivní TBC – zjištěna v rámci úvodního kontaktního šetření, kteří zahajují léčbu LTBI do 3 měsíců od zahájení aktivní léčby TBC u pacientů s indexovou TBC.
3. Prevalence pozitivního TST (>5 mm nebo >10 mm) – celkově a podle věkových skupin.
4. Výskyt nežádoucích účinků 1.-4. stupně souvisejících s léčbou LTBI.
5. Podíl těch, kteří dokončili terapii LTBI – definováno jako požití alespoň 80 % dávek ve 120 % povoleného času.
6. Citlivost a specifičnost snímání CXR obvyklými poskytovateli v každém místě studie (referenčním standardem budou údaje externích recenzentů).
7. Prevalence aktivní TBC diagnostikované pomocí CXR u účastníků, kteří nemohou produkovat vzorek sputa.
8. Platí pouze pro Brazílii: K vyhodnocení použitelnosti a účinnosti materiálu pro bakteriologické vyšetření získaného z indukovaného sputa u dětí mladších 5 let.

Statistické analýzy:

Primární analýza Primárním výsledkem je podíl zahajujících léčbu LTBI z těch, kteří jsou způsobilí (naměření nebo odhadnutí) pro léčbu latentní TBC. „Způsobilý“ bude definován jako: věk 5–50 let, neinfikovaný HIV a TST >5 mm. V rameni bez TST bude očekávaná prevalence kontaktů HH neinfikovaných HIV ve věku 5 let a starších odhadnuta z věkově specifické prevalence pozitivního TST mezi kontakty HH testovanými v ostatních dvou ramenech. Tato očekávaná prevalence bude použita k odhadu podílu „způsobilého“ pro terapii LTBI v rameni bez TST. Zahájení léčby bude definováno jako vydání předpisu na terapii LTBI nebo vydání pilulek potřebných pro terapii LTBI během prvního měsíce. Vzhledem k tomu, že se jedná o dichotomický výsledek, bude primární analýzou logistická regrese využívající propojení identity a odhadnutá pomocí zobecněných odhadovacích rovnic (GEE), aby se zohlednilo shlukování podle domácností. Bude použita vyměnitelná korelační struktura a empirické směrodatné chyby. Podíl zahajující léčbu LTBI do 3 měsíců poté, co pacient s indexovou TBC zahájil aktivní léčbu TBC, bude porovnán v každém experimentálním rameni se standardním ramenem.

Sekundární analýzy.

1. Budou zohledněny společenské náklady (zdravotní systém a náklady pacienta) celé kaskády péče – od počáteční identifikace až po dokončení terapie LTBI. S využitím všech relevantních nákladových složek a přístupu založeného na přísadách budou u každé strategie posouzeny rozdíly v nákladech zdravotního systému. Čas pacienta bude oceněn na základě předpokladu příjmu ekvivalentního průměrnému příjmu na hlavu v zemi. Čas zdravotnického personálu bude oceněn na základě průměrných mezd z informací poskytnutých správou zařízení v každém prostředí.
2. Mezi všemi třemi rameny bude porovnána prevalence mikrobiologicky potvrzené a klinicky diagnostikované aktivní TBC – zjištěné v rámci úvodního kontaktního šetření, kteří zahájí léčbu LTBI do 3 měsíců od zahájení aktivní léčby pacientů s indexovou TBC.
3. Prevalence pozitivního TST (mezní body 5 mm nebo 10 mm) podle věkové skupiny – 0–4 (pouze pro Brazílii), 5–10, 11–17, 18–24, 25–34 let a starší ve standardu a GX Strategie. Toto je jednoduchá popisná analýza – a bude prezentována jako celková prevalence ve specifikovaných věkových skupinách plus stratifikovaná podle zemí.
4. Výskyt závažných nežádoucích příhod souvisejících s léčbou LTBI. Nežádoucí účinky jsou relativně vzácné dichotomické výsledky. Jako taková bude Poissonova regrese použita k porovnání výskytu nežádoucích účinků mezi každým ze dvou experimentálních ramen a konvenčním ramenem. Pro zohlednění shlukování podle domácností se použije GEE s vyměnitelnou korelační strukturou a empirickými standardními chybami. Zkoušející budou porovnávat stejným způsobem – výskyt nežádoucích účinků stupně 1-2 hlášených řešiteli studie.
5. Dokončení terapie LTBI – definováno jako užití alespoň 80 % dávek ve 120 % povoleného času. (Pro 6H to znamená užít alespoň 144 dávek během 216 dnů; pro 4R to znamená 96 dávek během 144 dnů a pro 3HR - 72 dávek během 108 dnů.) Protože se jedná o dichotomický výsledek, bude primární analýza používat logistickou regresi s vazbou na identitu a odhadnutou pomocí GEE, aby se zohlednilo shlukování podle domácností. Bude použita vyměnitelná korelační struktura a empirické směrodatné chyby. Porovná se podíl, který dokončil léčbu v každém experimentálním rameni se standardním ramenem.
6. Citlivost a specifičnost čtení CXR obvyklými poskytovateli v každém místě studie. Pro tuto analýzu budou referenčním standardem hodnoty z externího hodnocení CXR.
7. Aktivní TBC – definovaná jako léčba zahájená pro aktivní TBC – detekovaná pouze jako výsledek CXR provedeného u osob, které nemohly produkovat vzorek sputa.