GXT - GeneXpert- eller røntgen- eller tuberkulin-hudtesting for husholdningskontaktvurdering

Bakgrunn:

På en nylig FNs høynivåkonferanse om TB ble det satt et mål om at mer enn 30 millioner individer skulle behandles for LTBI i løpet av de neste 5 årene. Dette ambisiøse målet vil kreve massiv oppskalering av LTBI-diagnose og behandling - noe som vil være utfordrende, om ikke umulig, med dagens tilnærminger til diagnostisering og behandling av latent TB. To aspekter ved håndtering av LTBI - behov for CXR og behov for TST - er kontroversielle, da begge kan skape viktige barrierer for LTBI-initiering, og dermed redusere den individuelle så vel som folkehelsefordelene ved behandling. For TST har vansker med opplæring og kvalitetssikring av administrasjon og lesing, og global mangel på tuberkulinmateriale redusert opptak. CXR ble anbefalt av WHO i sine retningslinjer fra 2018 for LTBI-behandling som en del av undersøkelser for å styre vår aktive TB, men CXR-tjenester er ikke tilgjengelige i mange omgivelser, og selv om de er tilgjengelige, faller kostnaden for en CXR ofte på pasienter og er ofte uoverkommelig dyr . En alternativ strategi er å bruke GeneXpert-utstyr, med Xpert MTB/Rif-testen (heretter merket GX) for å erstatte CXR for å utelukke utbredt aktiv tuberkulose.

Studiemål:

Å sammenligne utfall fra tre ulike strategier for håndtering av HIV-uinfiserte personer i alderen 5-50 år som er HH-kontakter av nylig diagnostisert mikrobiologisk bekreftet aktiv lunge-TB. (0-5 år bare i Brasil)

Design:

Dette vil være en klynge randomisert studie med tre like store armer; klynger vil bli definert som alle husholdningskontakter til pasienter med nylig diagnostisert aktiv lunge-TB. Det første kvalifiserte medlemmet av HH som gir signert informert samtykke til å delta vil bli randomisert til en av de tre strategiene. Alle senere påmeldte medlemmer av samme HH vil bli tildelt samme studiearm.

Studiedeltakere vil bli randomisert til en av tre forskjellige studiearmer:

1. Standard pleie (kontrollarm): Deltakerne vil motta symptomscreening og tuberkulin hudtesting (TST). Hvis symptomskjermen er positiv og/eller TST-positiv, gjennomgår de røntgenstråler (CXR). Hvis CXR unormalt, gjennomgår de mikrobiologisk undersøkelse. Hvis CXR er normal eller hvis mikrobiologisk undersøkelse er negativ, får TST-positive behandling med latent TB-infeksjon (LTBI). Dersom mikrobiologisk utredning er positiv, vil de få tilbud om behandling for aktiv tuberkulose. For barn under 5 år i Brasil vil sputuminduksjon bli utført for bakteriologisk undersøkelse.
2. GeneXpert (GX): Deltakerne følger en algoritme som ligner standardbehandlingen, men deltakere med positiv symptomskjerm og/eller positiv TST vil motta GX (dvs. GX erstatter CXR i standardbehandlingsalgoritmen). GX-positive anses å ha aktiv TB. TST-positive og GX-negative får LTBI-behandling. Hvis en person ikke er i stand til å gi sputum, vil de gjennomgå en CXR.
3. CXR for alle/NoTST: Deltakerne vil motta symptomscreening og CXR. Ingen TST vil bli utført. Hvis CXR unormal eller symptom positive, gjennomgår de mikrobiologisk undersøkelse. Hvis CXR er normal, og/eller mikrobiologiske undersøkelser negative - får de LTBI-behandling i henhold til nasjonale retningslinjer. Dersom mikrobiologisk undersøkelse er positiv vil de bli tilbudt behandling for aktiv tuberkulose.

Befolkning og omgivelser:

HIV-uinfiserte personer i alderen 5-50 år som er husholdningskontakter nydiagnostisert mikrobiologisk bekreftet aktiv lunge-TB kan delta i studien. Det planlagte antallet husholdningskontakter som skal rekrutteres er ca. 1434 totalt, eller ca. 455 for hver av de tre armene. Studien vil finne sted i fem byer i to land: Benin (Cotonou og Porto Novo) og Brasil (Rio de Janeiro, Manaus og Porto Alegre). I hver by vil det bli valgt ut klinikker som er representative for de diagnostiske fasilitetene og kapasitetene som er tilgjengelige i de fleste klinikker i landet. Bare for Brasil vil de inkludere under 5 HIV-uinfiserte.

Studievarighet:

Studiedeltakere vil bli rekruttert over en periode på 18 måneder. Deltakerne vil bli fulgt til LTBI-behandlingen er fullført (4-6 måneder avhengig av hvilken behandling som gis)

Utfall:

Primært resultat:

Av de som er kvalifisert (målt eller estimert) for LTBI-behandling, er andelen som starter behandling innen 3 måneder etter at indeks-TB-pasienten startet aktiv TB-behandling.

Sekundære utfall:

1. Samfunnskostnader (helsesystem og pasientkostnader) for hele behandlingskaskaden - fra første identifikasjon til fullføring av LTBI-terapi.
2. Prevalens av mikrobiologisk bekreftet og klinisk diagnostisert aktiv TB - oppdaget som en del av den første kontaktundersøkelsen, som starter LTBI-behandling innen 3 måneder etter at indeks-TB-pasienten startet aktiv TB-behandling.
3. Prevalens av positiv TST (>5 mm eller >10 mm) - totalt sett og etter aldersgruppe.
4. Forekomst av grad 1-4 bivirkninger relatert til LTBI-behandling.
5. Andel som fullfører LTBI-behandling - definert som å ha tatt minst 80 % av dosene på 120 % av tillatt tid.
6. Sensitivitet og spesifisitet av CXR-avlesning av vanlige leverandører på hvert studiested (referansestandard vil være avlesninger av eksterne anmeldere).
7. Prevalens av aktiv tuberkulose diagnostisert ved bruk av CXR hos deltakere som ikke kan produsere en sputumprøve.
8. Gjelder kun for Brasil: For å evaluere anvendeligheten og ytelsen til materiale for bakteriologisk undersøkelse hentet fra indusert oppspytt hos barn under 5 år.

Statistiske analyser:

Primæranalyse Det primære utfallet er andelen som starter LTBI-behandling av de som er kvalifisert (målt eller estimert) for latent TB-behandling. 'Kvalifisert' vil bli definert som: i alderen 5-50 år, HIV uinfisert og TST >5 mm. For armen uten TST vil forventet prevalens for HIV-uinfiserte HH-kontakter i alderen 5 år og eldre bli estimert fra aldersspesifikk prevalens av positiv TST blant HH-kontakter testet i de to andre armene. Denne forventede prevalensen vil bli brukt til å estimere andelen "kvalifisert" for LTBI-behandling i armen uten TST. Behandlingsstart vil bli definert som å gis en resept på LTBI-behandling, eller utlevert den første måneden med piller som trengs for LTBI-behandling. Siden dette er et dikotomt utfall, vil den primære analysen være en logistisk regresjon, ved bruk av en identitetskobling, og estimert via generaliserte estimeringslikninger (GEE) for å ta hensyn til gruppering etter husholdning. En utskiftbar korrelasjonsstruktur og empiriske standardfeil vil bli brukt. Andelen som starter LTBI-behandling innen 3 måneder etter at indeks-TB-pasienten startet aktiv TB-behandling, vil sammenlignes i hver forsøksarm mot standardarmen.

Sekundære analyser.

1. Samfunnskostnader (helsesystem og pasientkostnader) for hele behandlingskaskaden - fra første identifikasjon til fullføring av LTBI-terapi vil bli vurdert. Ved å bruke alle relevante kostnadskomponenter og en ingredienstilnærming, vil forskjeller i helsesystemkostnader bli vurdert for hver av strategiene. Pasienttiden vil bli verdsatt ut fra en forutsetning om inntekt tilsvarende gjennomsnittlig inntekt per innbygger i landet. Helsepersonells tid vil bli verdsatt basert på gjennomsnittlig lønn fra informasjon gitt av anleggsledelsen i hver setting.
2. Prevalensen av mikrobiologisk bekreftet og klinisk diagnostisert aktiv TB - oppdaget som en del av den første kontaktundersøkelsen, som starter LTBI-behandling innen 3 måneder etter at indeks-TB-pasienten startet aktiv TB-behandling, vil bli sammenlignet mellom alle tre armene.
3. Prevalens av positiv TST (5 mm eller 10 mm cut-points) etter aldersgruppe - 0-4 (bare for Brasil), 5-10, 11-17, 18-24, 25-34 år og eldre i Standard og GX Strategier. Dette er en enkel deskriptiv analyse - og vil bli presentert som samlet prevalens i de angitte aldersgruppene, pluss stratifisert etter land.
4. Forekomst av alvorlige bivirkninger relatert til LTBI-behandling. Bivirkninger er relativt sjeldne dikotomiske utfall. Som sådan vil Poisson-regresjon bli brukt til å sammenligne forekomsten av uønskede hendelser mellom hver av de to eksperimentelle armene og den konvensjonelle armen. For å gjøre rede for clustering etter husholdning, vil GEE, med en utskiftbar korrelasjonsstruktur og empiriske standardfeil bli brukt. Etterforskere vil sammenligne på samme måte - forekomsten av grad 1-2 uønskede hendelser rapportert av studieforskere.
5. Fullføring av LTBI-behandling - definert som å ta minst 80 % av dosene i løpet av 120 % av tillatt tid. (For 6H betyr dette å ta minst 144 doser innen 216 dager; for 4R betyr dette 96 doser innen 144 dager, og for 3HR - 72 doser innen 108 dager.) Siden dette er et dikotomt utfall, vil primæranalysen bruke logistisk regresjon, med en identitetskobling, og estimert via GEE for å ta hensyn til gruppering etter husholdning. En utskiftbar korrelasjonsstruktur og empiriske standardfeil vil bli brukt. Andelen som fullfører behandlingen i hver forsøksarm mot standardarmen vil bli sammenlignet.
6. Sensitivitet og spesifisitet av CXR-avlesning av vanlige leverandører på hvert studiested. For denne analysen vil referansestandarden være avlesningene fra den eksterne CXR-gjennomgangen.
7. Aktiv TB - definert som behandling igangsatt for aktiv TB - oppdaget kun som et resultat av CXR gjort hos personer som ikke kunne produsere en sputumprøve.