GXT - GeneXpert o radiografia del torace o test cutaneo alla tubercolina per la valutazione dei contatti domestici

Sfondo:

In una recente conferenza ad alto livello delle Nazioni Unite sulla tubercolosi è stato fissato l'obiettivo di trattare più di 30 milioni di persone per LTBI nei prossimi 5 anni. Questo ambizioso obiettivo richiederà un massiccio potenziamento della diagnosi e del trattamento dell'LTBI, il che sarà impegnativo, se non impossibile, con gli attuali approcci alla diagnosi e al trattamento della tubercolosi latente. Due aspetti della gestione dell'LTBI - necessità di CXR e necessità di TST - sono controversi, in quanto entrambi possono creare importanti barriere all'inizio dell'LTBI, riducendo così i benefici individuali e per la salute pubblica del trattamento. Per quanto riguarda il TST, le difficoltà nella formazione e nella garanzia della qualità della somministrazione e della lettura e una carenza globale di materiale tubercolinico hanno ridotto l'assorbimento. La CXR è stata raccomandata dall'OMS nelle sue linee guida del 2018 per la gestione dell'LTBI come parte delle indagini per governare la nostra tubercolosi attiva, tuttavia i servizi di CXR non sono accessibili in molti contesti e anche se accessibili, il costo per una CXR spesso ricade sui pazienti ed è spesso proibitivo . Una strategia alternativa consiste nell'utilizzare l'apparecchiatura GeneXpert, con il test Xpert MTB/Rif (di seguito denominato GX) per sostituire CXR per escludere la tubercolosi attiva prevalente.

Obiettivi dello studio:

Confrontare i risultati di tre diverse strategie per la gestione di persone non infette da HIV di età compresa tra 5 e 50 anni che sono contatti HH di tubercolosi polmonare attiva confermata microbiologicamente di nuova diagnosi. (0-5 anni solo in Brasile)

Progetto:

Questo sarà uno studio randomizzato a grappolo con tre bracci di uguali dimensioni; i cluster saranno definiti come tutti i contatti familiari di pazienti con TB polmonare attiva di nuova diagnosi. Il primo membro idoneo dell'HH che fornisce il consenso informato firmato per partecipare sarà randomizzato a una delle tre strategie. Tutti i membri successivamente iscritti dello stesso HH saranno assegnati allo stesso braccio di studio.

I partecipanti allo studio saranno randomizzati in uno dei tre diversi bracci dello studio:

1. Cure standard (braccio di controllo): i partecipanti riceveranno lo screening dei sintomi e il test cutaneo alla tubercolina (TST). Se lo schermo dei sintomi è positivo e/o il TST è positivo, vengono sottoposti a radiografie del torace (CXR). Se il CXR è anormale, vengono sottoposti a indagine microbiologica. Se CXR normale o se l'indagine microbiologica è negativa, il TST positivo riceve il trattamento per l'infezione latente da tubercolosi (LTBI). Se l'indagine microbiologica è positiva, verrà offerto loro un trattamento per la tubercolosi attiva. Per i bambini di età inferiore a 5 anni in Brasile, verrà eseguita l'induzione dell'espettorato per l'indagine batteriologica.
2. GeneXpert (GX): i partecipanti seguono un algoritmo simile all'assistenza standard, tuttavia i partecipanti con screening dei sintomi positivo e/o TST positivo riceveranno GX (ovvero, GX sostituisce CXR nell'algoritmo di assistenza standard). I GX positivi sono considerati affetti da tubercolosi attiva. TST positivo e GX negativo ricevono il trattamento LTBI. Se un individuo non è in grado di fornire espettorato, subirà un CXR.
3. CXR per tutti/NoTST: i partecipanti riceveranno screening dei sintomi e CXR. Non verrà eseguito alcun TST. Se CXR anormale o sintomo positivo, vengono sottoposti a indagine microbiologica. Se il CXR è normale e/o le indagini microbiologiche sono negative, ricevono il trattamento LTBI secondo le linee guida nazionali. Se l'indagine microbiologica è positiva, verrà loro offerto un trattamento per la tubercolosi attiva.

Popolazione e ambiente:

Possono partecipare allo studio persone non infette da HIV di età compresa tra 5 e 50 anni che sono contatti familiari di tubercolosi polmonare attiva confermata microbiologicamente di nuova diagnosi. Il numero pianificato di contatti familiari da reclutare è di circa 1434 in totale, ovvero circa 455 per ciascuno dei tre bracci. Lo studio si svolgerà in cinque città di due paesi: Benin (Cotonou e Porto Novo) e Brasile (Rio de Janeiro, Manaus e Porto Alegre). In ogni città saranno selezionate cliniche rappresentative delle strutture diagnostiche e delle capacità disponibili nella maggior parte delle cliniche del paese. Solo per il Brasile includeranno meno di 5 anni non infetti da HIV.

Durata dello studio:

I partecipanti allo studio saranno reclutati per un periodo di 18 mesi. I partecipanti saranno seguiti fino al completamento del trattamento LTBI (4-6 mesi a seconda del trattamento somministrato)

Risultati:

Il risultato principale:

Di quelli idonei (misurati o stimati) per la terapia LTBI, la proporzione che inizia la terapia entro 3 mesi dall'inizio del trattamento attivo della tubercolosi da parte del paziente con tubercolosi indice.

Risultati secondari:

1. Costi sociali (costi del sistema sanitario e del paziente) dell'intera cascata di cure - dall'identificazione iniziale al completamento della terapia LTBI.
2. Prevalenza di tubercolosi attiva microbiologicamente confermata e diagnosticata clinicamente - rilevata come parte dell'indagine di contatto iniziale, che iniziano il trattamento con LTBI entro 3 mesi dall'inizio del trattamento con tubercolosi attiva da parte del paziente con tubercolosi indice.
3. Prevalenza di TST positivo (>5 mm o >10 mm) - complessiva e per gruppo di età.
4. Incidenza di eventi avversi di grado 1-4 correlati alla terapia con LTBI.
5. Percentuale che completa la terapia LTBI - definita come aver assunto almeno l'80% delle dosi nel 120% del tempo consentito.
6. Sensibilità e specificità della lettura CXR da parte dei fornitori abituali in ciascun sito di studio (lo standard di riferimento saranno le letture di revisori esterni).
7. Prevalenza di tubercolosi attiva diagnosticata mediante CXR nei partecipanti che non possono produrre un campione di espettorato.
8. Applicabile solo per il Brasile: per valutare l'applicabilità e le prestazioni del materiale per le indagini batteriologiche ottenuto dall'espettorato indotto nei bambini di età inferiore a 5 anni.

Analisi statistiche:

Analisi primaria L'outcome primario è la proporzione che inizia la terapia con LTBI di quelli eleggibili (misurati o stimati) per la terapia della tubercolosi latente. 'Idoneo' sarà definito come: età compresa tra 5 e 50 anni, non infetto da HIV e TST >5 mm. Per il braccio senza TST, la prevalenza prevista per i contatti HH non infetti da HIV di età pari o superiore a 5 anni sarà stimata dalla prevalenza specifica per età di TST positivo tra i contatti HH testati negli altri due bracci. Questa prevalenza prevista verrà utilizzata per stimare la percentuale di "idonea" alla terapia con LTBI nel braccio senza TST. L'inizio del trattamento sarà definito come la prescrizione per la terapia LTBI o la dispensazione del primo mese di pillole necessarie per la terapia LTBI. Poiché si tratta di un risultato dicotomico, l'analisi primaria sarà una regressione logistica, utilizzando un collegamento di identità, e stimata tramite equazioni di stima generalizzate (GEE) per tenere conto del raggruppamento per nucleo familiare. Verranno utilizzati una struttura di correlazione intercambiabile e errori standard empirici. La proporzione che inizia la terapia con LTBI entro 3 mesi dall'inizio del trattamento attivo della tubercolosi da parte del paziente con tubercolosi indice verrà confrontata in ciascun braccio sperimentale con il braccio standard.

Analisi secondarie.

1. Saranno presi in considerazione i costi sociali (costi del sistema sanitario e del paziente) dell'intera cascata di cure - dall'identificazione iniziale al completamento della terapia LTBI. Utilizzando tutte le componenti di costo pertinenti e un approccio basato sugli ingredienti, saranno valutate le differenze nei costi del sistema sanitario per ciascuna delle strategie. Il tempo del paziente sarà valutato sulla base di un'ipotesi di reddito equivalente al reddito medio pro capite nel paese. Il tempo del personale sanitario sarà valutato sulla base degli stipendi medi ricavati dalle informazioni fornite dalla direzione della struttura in ciascuna struttura.
2. La prevalenza di tubercolosi attiva microbiologicamente confermata e diagnosticata clinicamente - rilevata come parte dell'indagine sul contatto iniziale, che iniziano il trattamento con LTBI entro 3 mesi dall'inizio del trattamento con tubercolosi attiva da parte del paziente con tubercolosi indice, verrà confrontata tra tutti e tre i bracci.
3. Prevalenza di TST positivo (punti di taglio di 5 mm o 10 mm) per gruppo di età - 0-4 (solo per il Brasile), 5-10, 11-17, 18-24, 25-34 anni e oltre in Standard e GX Strategie. Questa è una semplice analisi descrittiva - e sarà presentata come prevalenza complessiva nei gruppi di età specificati, più stratificata per paese.
4. Incidenza di eventi avversi gravi correlati alla terapia con LTBI. Gli eventi avversi sono esiti dicotomici relativamente rari. Pertanto, la regressione di Poisson verrà utilizzata per confrontare il verificarsi degli eventi avversi tra ciascuno dei due bracci sperimentali e il braccio convenzionale. Per tenere conto del clustering per famiglia, verrà utilizzato il GEE, con una struttura di correlazione intercambiabile ed errori standard empirici. Gli investigatori confronteranno allo stesso modo: il verificarsi di eventi avversi di grado 1-2 riportati dagli investigatori dello studio.
5. Completamento della terapia LTBI - definito come l'assunzione di almeno l'80% delle dosi nel 120% del tempo consentito. (Per 6H ciò significa assumere almeno 144 dosi entro 216 giorni; per 4R ciò significa 96 dosi entro 144 giorni e per 3HR - 72 dosi entro 108 giorni.) Poiché si tratta di un risultato dicotomico, l'analisi primaria utilizzerà la regressione logistica, con un collegamento di identità, e stimata tramite GEE per tenere conto del raggruppamento per famiglia. Verranno utilizzati una struttura di correlazione intercambiabile e errori standard empirici. Verrà confrontata la proporzione che completa il trattamento in ciascun braccio sperimentale rispetto al braccio standard.
6. Sensibilità e specificità della lettura CXR da parte dei fornitori abituali in ciascun sito di studio. Per questa analisi, lo standard di riferimento saranno le letture della rivista esterna CXR.
7. TB attiva - definita come trattamento iniziato per TB attiva - rilevata solo come risultato della CXR eseguita in persone che non potevano produrre un campione di espettorato.