GXT - GeneXpert ou Raio-X de tórax ou Teste cutâneo de tuberculina para avaliação de contatos domiciliares

Fundo:

Em uma recente conferência de alto nível das Nações Unidas sobre TB, estabeleceu-se como meta que mais de 30 milhões de indivíduos fossem tratados para ILTB nos próximos 5 anos. Essa meta ambiciosa exigirá uma ampliação massiva do diagnóstico e tratamento da ITBL - o que será um desafio, se não impossível, com as abordagens atuais para o diagnóstico e tratamento da tuberculose latente. Dois aspectos do manejo da ILTB - necessidade de RXT e necessidade de TST - são controversos, pois ambos podem criar barreiras importantes para o início da ILTB, reduzindo assim os benefícios do tratamento tanto para o indivíduo quanto para a saúde pública. Para o TST, as dificuldades no treinamento e garantia de qualidade da administração e leitura, e uma escassez global de material de tuberculina reduziram a aceitação. O CXR foi recomendado pela OMS em suas diretrizes de 2018 para o tratamento de ILTB como parte de investigações para controlar nossa TB ativa; . Uma estratégia alternativa é usar o equipamento GeneXpert, com o teste Xpert MTB/Rif (doravante denominado GX) para substituir o CXR para excluir TB ativa prevalente.

Objetivos do estudo:

Comparar os resultados de três estratégias diferentes para o manejo de pessoas não infectadas pelo HIV com idades entre 5 e 50 anos que são contatos de HH de TB pulmonar ativa confirmada microbiologicamente recentemente diagnosticada. (0-5 anos apenas no Brasil)

Projeto:

Este será um estudo randomizado de cluster com três braços de tamanho igual; os clusters serão definidos como todos os contatos domiciliares de pacientes com TB pulmonar ativa recém-diagnosticada. O primeiro membro elegível do HH que fornecer consentimento informado assinado para participar será randomizado para uma das três estratégias. Todos os membros subseqüentemente inscritos do mesmo HH serão atribuídos ao mesmo braço do estudo.

Os participantes do estudo serão randomizados para um dos três braços de estudo diferentes:

1. Cuidado padrão (braço de controle): Os participantes receberão triagem de sintomas e teste cutâneo de tuberculina (TST). Se a triagem de sintomas for positiva e/ou TST positivo, eles serão submetidos a radiografias de tórax (CXR). Se a RXT for anormal, eles passam por investigação microbiológica. Se o RXT for normal ou se a investigação microbiológica for negativa, o TT positivo receberá tratamento para infecção latente por tuberculose (ILTB). Se a investigação microbiológica for positiva, será oferecido tratamento para TB ativa. Para crianças menores de 5 anos no Brasil, a indução de escarro será realizada para investigação bacteriológica.
2. GeneXpert (GX): Os participantes seguem um algoritmo semelhante ao tratamento padrão, no entanto, os participantes com triagem de sintomas positivos e/ou TST positivo receberão GX (ou seja, GX substitui CXR no algoritmo de tratamento padrão). GX positivo são considerados portadores de TB ativa. TST positivo e GX negativo recebem tratamento para ILTB. Se um indivíduo não for capaz de fornecer escarro, ele será submetido a um CXR.
3. CXR para todos/NoTST: Os participantes receberão triagem de sintomas e CXR. Nenhum TST será realizado. Se RXA anormal ou sintoma positivo, eles passam por investigação microbiológica. Se o CXR for normal e/ou as investigações microbiológicas negativas - eles recebem tratamento para ILTB de acordo com as diretrizes nacionais. Se a investigação microbiológica for positiva, será oferecido tratamento para TB ativa.

População e ambiente:

Pessoas não infectadas pelo HIV com idades entre 5 e 50 anos que são contatos domiciliares com TB pulmonar ativa confirmada microbiologicamente podem participar do estudo. O número planejado de contatos domiciliares a serem recrutados é de cerca de 1.434 no total, ou cerca de 455 para cada um dos três braços. O estudo acontecerá em cinco cidades de dois países: Benin (Cotonou e Porto Novo) e Brasil (Rio de Janeiro, Manaus e Porto Alegre). Em cada cidade serão selecionadas clínicas representativas das instalações e capacidades de diagnóstico disponíveis na maioria das clínicas do país. Somente para o Brasil incluirão menores de 5 anos não infectados pelo HIV.

Duração do estudo:

Os participantes do estudo serão recrutados durante um período de 18 meses. Os participantes serão acompanhados até que o tratamento de ITBL seja concluído (4 a 6 meses, dependendo do tratamento administrado)

Resultados:

Resultado primário:

Daqueles elegíveis (medidos ou estimados) para terapia de ITBL, a proporção que iniciou a terapia dentro de 3 meses após o início do tratamento de TB ativa do paciente índice de TB.

Resultados secundários:

1. Custos sociais (custos do sistema de saúde e do paciente) de toda a cascata de cuidados - desde a identificação inicial até a conclusão da terapia de ILTB.
2. Prevalência de TB ativa confirmada microbiologicamente e clinicamente diagnosticada - detectada como parte da investigação de contato inicial, que inicia o tratamento de ITBL dentro de 3 meses após o início do tratamento de TB ativa do paciente índice de TB.
3. Prevalência de TT positivo (>5 mm ou >10 mm) - geral e por faixa etária.
4. Incidência de eventos adversos de grau 1-4 relacionados à terapia de ITBL.
5. Proporção que completou o tratamento para ILTB - definida como tendo tomado pelo menos 80% das doses em 120% do tempo permitido.
6. Sensibilidade e especificidade da leitura de CXR por provedores habituais em cada local de estudo (o padrão de referência será leituras por revisores externos).
7. Prevalência de TB ativa diagnosticada por CXR em participantes que não podem produzir uma amostra de escarro.
8. Aplicável apenas para o Brasil: Avaliar a aplicabilidade e desempenho de material para investigação bacteriológica obtido de escarro induzido em crianças menores de 5 anos.

Análise estatística:

Análise primária O desfecho primário é a proporção que inicia a terapia de ILTB daqueles elegíveis (medidos ou estimados) para terapia de TB latente. 'Elegível' será definido como: idade de 5-50 anos, HIV não infectado e TST >5mm. Para o braço sem TST, a prevalência esperada para contatos HH não infectados pelo HIV com 5 anos ou mais será estimada a partir da prevalência específica da idade de TST positivo entre os contatos HH testados nos outros dois braços. Essa prevalência esperada será usada para estimar a proporção 'elegível' para terapia de ITBL no braço sem TST. O início do tratamento será definido como a prescrição de terapia para ILTB ou a dispensa do primeiro mês de comprimidos necessários para a terapia de ILTB. Uma vez que este é um resultado dicotômico, a análise primária será uma regressão logística, usando uma ligação de identidade e estimada por meio de equações de estimativa generalizada (GEE) para contabilizar o agrupamento por domicílio. Uma estrutura de correlação intercambiável e erros padrão empíricos serão usados. A proporção de início da terapia de ITBL dentro de 3 meses após o início do tratamento de tuberculose ativa do paciente índice de TB será comparada em cada braço experimental com o braço padrão.

Análises secundárias.

1. Serão considerados os custos sociais (custos do sistema de saúde e do paciente) de toda a cascata de cuidados - desde a identificação inicial até a conclusão da terapia para ILTB. Usando todos os componentes de custo relevantes e uma abordagem de ingredientes, as diferenças nos custos do sistema de saúde serão avaliadas para cada uma das estratégias. O tempo do paciente será avaliado com base em uma suposição de renda equivalente à renda média per capita do país. O tempo do pessoal de saúde será avaliado com base nos salários médios das informações fornecidas pela administração do estabelecimento em cada ambiente.
2. A prevalência de TB ativa confirmada microbiologicamente e clinicamente diagnosticada - detectada como parte da investigação de contato inicial, que inicia o tratamento de ITBL dentro de 3 meses após o início do tratamento de TB ativa pelo paciente índice de TB, será comparada entre os três braços.
3. Prevalência de TT positivo (pontos de corte de 5 mm ou 10 mm) por faixa etária - 0-4 (somente para o Brasil), 5-10, 11-17, 18-24, 25-34 anos e mais velhos em Padrão e GX Estratégias. Esta é uma análise descritiva simples - e será apresentada como prevalência geral nas faixas etárias especificadas, além de estratificada por país.
4. Incidência de eventos adversos graves relacionados à terapia de ILTB. Os eventos adversos são resultados dicotômicos relativamente raros. Como tal, a regressão de Poisson será usada para comparar a ocorrência dos eventos adversos entre cada um dos dois braços experimentais e o braço convencional. Para contabilizar o agrupamento por domicílio, será usado o GEE, com uma estrutura de correlação intercambiável e erros padrão empíricos. Os investigadores irão comparar da mesma forma - a ocorrência de eventos adversos de grau 1-2 relatados pelos investigadores do estudo.
5. Conclusão da terapia para ILTB - definida como tomar pelo menos 80% das doses em 120% do tempo permitido. (Para 6H, isso significa tomar pelo menos 144 doses em 216 dias; para 4R, isso significa 96 doses em 144 dias e para 3HR - 72 doses em 108 dias.) Por se tratar de um resultado dicotômico, a análise primária utilizará a regressão logística, com vínculo de identidade, e estimada via GEE para contabilizar o agrupamento por domicílio. Uma estrutura de correlação intercambiável e erros padrão empíricos serão usados. A proporção de conclusão do tratamento em cada braço experimental contra o braço padrão será comparada.
6. Sensibilidade e especificidade da leitura de CXR por provedores habituais em cada local de estudo. Para esta análise, o padrão de referência serão as leituras da revisão externa do CXR.
7. TB ativa - definida como o tratamento iniciado para TB ativa - detectada apenas como resultado da radiografia realizada em pessoas que não conseguiram produzir uma amostra de escarro.