GXT – GeneXpert oder Brust-Röntgen- oder Tuberkulin-Hauttest zur Beurteilung des Haushaltskontakts

Hintergrund:

Auf einer hochrangigen TB-Konferenz der Vereinten Nationen wurde kürzlich das Ziel festgelegt, dass in den nächsten 5 Jahren mehr als 30 Millionen Menschen wegen LTBI behandelt werden sollten. Dieses ehrgeizige Ziel wird eine massive Ausweitung der LTBI-Diagnose und -Behandlung erfordern – was mit den derzeitigen Ansätzen zur Diagnose und Behandlung von latenter TB eine Herausforderung, wenn nicht sogar unmöglich sein wird. Zwei Aspekte des Managements von LTBI – Notwendigkeit von CXR und Notwendigkeit von TST – sind umstritten, da beide wichtige Hindernisse für die Einleitung von LTBI schaffen können, wodurch der Nutzen der Behandlung sowohl für den Einzelnen als auch für die öffentliche Gesundheit verringert wird. Für TST haben Schwierigkeiten bei der Ausbildung und Qualitätssicherung der Verabreichung und des Lesens sowie ein weltweiter Mangel an Tuberkulinmaterial die Aufnahme verringert. CXR wurde von der WHO in ihren Richtlinien von 2018 für das LTBI-Management als Teil von Untersuchungen zur Kontrolle unserer aktiven TB empfohlen, jedoch sind CXR-Dienste in vielen Umgebungen nicht zugänglich, und selbst wenn sie zugänglich sind, tragen die Kosten für eine CXR oft die Patienten und sind oft unerschwinglich . Eine alternative Strategie ist die Verwendung von GeneXpert-Geräten mit dem Xpert MTB/Rif-Test (im Folgenden als GX bezeichnet) als Ersatz für CXR, um eine vorherrschende aktive TB auszuschließen.

Lernziele:

Vergleich der Ergebnisse von drei verschiedenen Strategien für das Management von nicht mit HIV infizierten Personen im Alter von 5-50 Jahren, die HH-Kontakte von neu diagnostizierter mikrobiologisch bestätigter aktiver Lungentuberkulose sind. (0-5 Jahre nur in Brasilien)

Design:

Dies wird eine cluster-randomisierte Studie mit drei Armen gleicher Größe sein; Cluster werden als alle Haushaltskontakte von Patienten mit neu diagnostizierter aktiver Lungentuberkulose definiert. Das erste berechtigte Mitglied des HH, das eine unterzeichnete Einverständniserklärung zur Teilnahme abgibt, wird zufällig einer der drei Strategien zugeteilt. Alle nachfolgend immatrikulierten Mitglieder derselben HH werden demselben Studienarm zugeordnet.

Die Studienteilnehmer werden randomisiert einem von drei verschiedenen Studienarmen zugeteilt:

1. Standardversorgung (Kontrollarm): Die Teilnehmer erhalten ein Symptom-Screening und einen Tuberkulin-Hauttest (TST). Wenn der Symptom-Screen positiv und/oder TST-positiv ist, werden sie einer Thorax-Röntgenaufnahme (CXR) unterzogen. Wenn CXR anormal ist, werden sie einer mikrobiologischen Untersuchung unterzogen. Bei normaler CXR oder negativer mikrobiologischer Untersuchung erhalten TST-Positive eine Behandlung mit latenter TB-Infektion (LTBI). Wenn die mikrobiologische Untersuchung positiv ist, wird ihnen eine Behandlung für aktive TB angeboten. Bei Kindern unter 5 Jahren in Brasilien wird eine Sputuminduktion zur bakteriologischen Untersuchung durchgeführt.
2. GeneXpert (GX): Die Teilnehmer folgen einem ähnlichen Algorithmus wie die Standardversorgung, jedoch erhalten Teilnehmer mit positivem Symptomscreening und/oder positivem TST GX (d. h. GX ersetzt CXR im Standardversorgungsalgorithmus). Bei GX-Positiven wird davon ausgegangen, dass sie aktive TB haben. TST-positiv und GX-negativ erhalten eine LTBI-Behandlung. Wenn eine Person nicht in der Lage ist, Sputum bereitzustellen, wird sie einer CXR unterzogen.
3. CXR für alle/NoTST: Die Teilnehmer erhalten ein Symptom-Screening und CXR. Es wird kein TST durchgeführt. Wenn CXR anormal oder symptompositiv ist, werden sie einer mikrobiologischen Untersuchung unterzogen. Wenn die CXR normal ist und/oder mikrobiologische Untersuchungen negativ sind, erhalten sie eine LTBI-Behandlung gemäß den nationalen Richtlinien. Wenn die mikrobiologische Untersuchung positiv ausfällt, wird ihnen eine Behandlung für aktive TB angeboten.

Bevölkerung und Umgebung:

Nicht mit HIV infizierte Personen im Alter von 5 bis 50 Jahren, die Haushaltskontakte mit neu diagnostizierter mikrobiologisch bestätigter aktiver Lungentuberkulose sind, können an der Studie teilnehmen. Die geplante Anzahl der zu rekrutierenden Haushaltskontakte beträgt insgesamt etwa 1434 oder etwa 455 für jeden der drei Arme. Die Studie wird in fünf Städten in zwei Ländern durchgeführt: Benin (Cotonou und Porto Novo) und Brasilien (Rio de Janeiro, Manaus und Porto Alegre). In jeder Stadt werden Kliniken ausgewählt, die repräsentativ für die diagnostischen Einrichtungen und Kapazitäten sind, die in den meisten Kliniken des Landes verfügbar sind. Nur für Brasilien enthalten sie weniger als 5 HIV-infizierte Personen.

Studiendauer:

Die Studienteilnehmer werden über einen Zeitraum von 18 Monaten rekrutiert. Die Teilnehmer werden bis zum Abschluss der LTBI-Behandlung nachverfolgt (4-6 Monate, je nachdem, welche Behandlung durchgeführt wird).

Ergebnisse:

Primäres Ergebnis:

Von denjenigen, die für eine LTBI-Therapie in Frage kommen (gemessen oder geschätzt), der Anteil, der die Therapie innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der aktiven TB-Behandlung des Index-TB-Patienten beginnt.

Sekundäre Ergebnisse:

1. Gesellschaftliche Kosten (Gesundheitssystem- und Patientenkosten) der gesamten Versorgungskaskade – von der Ersterkennung bis zum Abschluss der LTBI-Therapie.
2. Prävalenz von mikrobiologisch bestätigter und klinisch diagnostizierter aktiver TB – festgestellt im Rahmen der Erstkontaktuntersuchung, die eine LTBI-Behandlung innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der aktiven TB-Behandlung des Index-TB-Patienten einleiten.
3. Prävalenz positiver TST (> 5 mm oder > 10 mm) – insgesamt und nach Altersgruppe.
4. Inzidenz von unerwünschten Ereignissen 1. bis 4. Grades im Zusammenhang mit der LTBI-Therapie.
5. Anteil, der die LTBI-Therapie abschließt – definiert als Einnahme von mindestens 80 % der Dosen in 120 % der erlaubten Zeit.
6. Sensitivität und Spezifität der CXR-Messung durch übliche Anbieter an jedem Studienort (Referenzstandard sind Messwerte externer Gutachter).
7. Prävalenz von aktiver TB, diagnostiziert mit CXR bei Teilnehmern, die keine Sputumprobe produzieren können.
8. Gilt nur für Brasilien: Bewertung der Anwendbarkeit und Leistung von Material für bakteriologische Untersuchungen, das aus induziertem Sputum bei Kindern unter 5 Jahren gewonnen wurde.

Statistische Analysen:

Primäre Analyse Das primäre Ergebnis ist der Anteil derjenigen, die (gemessen oder geschätzt) für eine latente TB-Therapie geeignet sind, die mit einer LTBI-Therapie beginnen. „Berechtigt“ wird definiert als: 5-50 Jahre alt, nicht HIV-infiziert und TST > 5 mm. Für den Arm ohne TST wird die erwartete Prävalenz für HIV-nicht-infizierte HH-Kontaktpersonen im Alter von 5 Jahren und älter anhand der altersspezifischen Prävalenz positiver TST unter HH-Kontaktpersonen, die in den anderen beiden Armen getestet wurden, geschätzt. Diese erwartete Prävalenz wird verwendet, um den Anteil abzuschätzen, der für eine LTBI-Therapie im Arm ohne TST „geeignet“ ist. Als Behandlungsbeginn gilt die Verschreibung einer LTBI-Therapie oder die Abgabe der für die LTBI-Therapie benötigten Pillen im ersten Monat. Da es sich um ein dichotomes Ergebnis handelt, wird die primäre Analyse eine logistische Regression sein, die eine Identitätsverknüpfung verwendet und über verallgemeinerte Schätzungsgleichungen (GEE) geschätzt wird, um die Clusterbildung nach Haushalten zu berücksichtigen. Es werden eine austauschbare Korrelationsstruktur und empirische Standardfehler verwendet. Der Anteil, der mit der LTBI-Therapie innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der aktiven TB-Behandlung des Index-TB-Patienten beginnt, wird in jedem Versuchsarm mit dem Standardarm verglichen.

Sekundäranalysen.

1. Berücksichtigt werden die gesellschaftlichen Kosten (Gesundheitssystem- und Patientenkosten) der gesamten Versorgungskaskade – von der Ersterkennung bis zum Abschluss der LTBI-Therapie. Unter Verwendung aller relevanten Kostenkomponenten und eines Zutatenansatzes werden Unterschiede in den Gesundheitssystemkosten für jede der Strategien bewertet. Die Patientenzeit wird auf der Grundlage einer Einkommensannahme bewertet, die dem durchschnittlichen Pro-Kopf-Einkommen im Land entspricht. Die Zeit des Gesundheitspersonals wird auf der Grundlage der Durchschnittsgehälter aus Informationen bewertet, die von der Einrichtungsleitung in jeder Umgebung bereitgestellt werden.
2. Die Prävalenz von mikrobiologisch bestätigter und klinisch diagnostizierter aktiver TB, die im Rahmen der Erstkontaktuntersuchung festgestellt wurde und die eine LTBI-Behandlung innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der aktiven TB-Behandlung des Index-TB-Patienten einleiten, wird zwischen allen drei Armen verglichen.
3. Prävalenz positiver TST (5-mm- oder 10-mm-Grenzwerte) nach Altersgruppe – 0–4 (nur für Brasilien), 5–10, 11–17, 18–24, 25–34 Jahre und älter in Standard und GX Strategien. Dies ist eine einfache deskriptive Analyse – und wird als Gesamtprävalenz in den angegebenen Altersgruppen sowie stratifiziert nach Ländern dargestellt.
4. Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der LTBI-Therapie. Unerwünschte Ereignisse sind relativ seltene dichotome Ergebnisse. Daher wird die Poisson-Regression verwendet, um das Auftreten der unerwünschten Ereignisse zwischen jedem der beiden experimentellen Arme und dem konventionellen Arm zu vergleichen. Um Clustering nach Haushalten zu berücksichtigen, wird GEE mit einer austauschbaren Korrelationsstruktur und empirischen Standardfehlern verwendet. Die Prüfärzte werden auf die gleiche Weise vergleichen – das Auftreten von unerwünschten Ereignissen 1. bis 2. Grades, die von den Prüfärzten der Studie gemeldet wurden.
5. Abschluss der LTBI-Therapie – definiert als Einnahme von mindestens 80 % der Dosen in 120 % der erlaubten Zeit. (Für 6H bedeutet dies die Einnahme von mindestens 144 Dosen innerhalb von 216 Tagen; für 4R bedeutet dies 96 Dosen innerhalb von 144 Tagen und für 3HR - 72 Dosen innerhalb von 108 Tagen.) Da dies ein dichotome Ergebnis ist, wird die primäre Analyse eine logistische Regression mit einer Identitätsverknüpfung verwenden und über GEE geschätzt, um die Clusterbildung nach Haushalten zu berücksichtigen. Es werden eine austauschbare Korrelationsstruktur und empirische Standardfehler verwendet. Der Anteil, der die Behandlung in jedem experimentellen Arm mit dem Standardarm abschließt, wird verglichen.
6. Sensitivität und Spezifität der CXR-Messung durch übliche Anbieter an jedem Studienort. Als Referenzstandard für diese Analyse dienen die Messwerte der externen CXR-Prüfung.
7. Aktive TB – definiert als eingeleitete Behandlung für aktive TB – wurde nur als Ergebnis der CXR bei Personen nachgewiesen, die keine Sputumprobe produzieren konnten.