GXT - GeneXpert of X-thorax of tuberculinehuidtesten voor beoordeling van contact met huishoudens

Achtergrond:

Op een recente conferentie op hoog niveau van de Verenigde Naties over tbc werd als doel gesteld dat de komende 5 jaar meer dan 30 miljoen mensen voor LTBI zouden moeten worden behandeld. Dit ambitieuze doel vereist een enorme opschaling van LTBI-diagnose en -behandeling - wat een uitdaging, zo niet onmogelijk zal zijn met de huidige benaderingen van diagnose en behandeling van latente tbc. Twee aspecten van het beheer van LTBI - behoefte aan CXR en behoefte aan TST - zijn controversieel, aangezien beide belangrijke belemmeringen kunnen vormen voor de LTBI-initiatie, waardoor zowel de individuele als de voordelen voor de volksgezondheid van de behandeling worden verminderd. Voor TST hebben moeilijkheden bij de training en kwaliteitsborging van toediening en lezen, en een wereldwijd tekort aan tuberculinemateriaal geleid tot een verminderde opname. CXR werd aanbevolen door de WHO in haar richtlijnen voor LTBI-beheer uit 2018 als onderdeel van onderzoeken om onze actieve tuberculose te beheersen, maar CXR-services zijn in veel omgevingen niet toegankelijk en zelfs als ze toegankelijk zijn, vallen de kosten voor een CXR vaak op de patiënten en zijn ze vaak onbetaalbaar . Een alternatieve strategie is het gebruik van GeneXpert-apparatuur, met de Xpert MTB/Rif-test (hierna GX genoemd) ter vervanging van CXR om heersende actieve tbc uit te sluiten.

Studie Doelstellingen:

Resultaten vergelijken van drie verschillende strategieën voor de behandeling van met HIV niet-geïnfecteerde personen in de leeftijd van 5-50 jaar die HH-contacten zijn van nieuw gediagnosticeerde microbiologisch bevestigde actieve longtuberculose. (0-5 jaar alleen in Brazilië)

Ontwerp:

Dit wordt een clustergerandomiseerde studie met drie armen van gelijke grootte; clusters worden gedefinieerd als alle huishoudelijke contacten van patiënten met nieuw gediagnosticeerde actieve longtuberculose. Het eerste in aanmerking komende lid van de HH dat ondertekende geïnformeerde toestemming geeft om deel te nemen, wordt willekeurig toegewezen aan een van de drie strategieën. Alle vervolgens ingeschreven leden van dezelfde HH worden toegewezen aan dezelfde studiearm.

Studiedeelnemers worden gerandomiseerd naar een van de drie verschillende studiearmen:

1. Standaardzorg (controle-arm): deelnemers ondergaan symptoomscreening en tuberculinehuidtesten (TST). Als het symptoomscherm positief en/of TST-positief is, ondergaan ze thoraxfoto's (CXR). Als CXR abnormaal is, ondergaan ze microbiologisch onderzoek. Als CXR normaal is of als microbiologisch onderzoek negatief is, krijgt TST-positief behandeling met latente tbc-infectie (LTBI). Als het microbiologisch onderzoek positief is, wordt behandeling voor actieve tbc aangeboden. Voor kinderen jonger dan 5 jaar in Brazilië zal sputuminductie worden uitgevoerd voor bacteriologisch onderzoek.
2. GeneXpert (GX): Deelnemers volgen een algoritme dat vergelijkbaar is met de standaardzorg, maar deelnemers met een positieve symptoomscreening en/of positieve TST ontvangen GX (d.w.z. GX vervangt CXR in het standaardzorgalgoritme). GX-positief wordt geacht actieve tuberculose te hebben. TST-positief en GX-negatief krijgen een LTBI-behandeling. Als een persoon geen sputum kan geven, ondergaan ze een CXR.
3. CXR voor iedereen/NoTST: deelnemers krijgen symptoomscreening en CXR. Er wordt geen TST uitgevoerd. Als CXR abnormaal of symptoom positief is, ondergaan ze microbiologisch onderzoek. Als de CXR normaal is en/of microbiologisch onderzoek negatief is, krijgen ze een LTBI-behandeling volgens de nationale richtlijnen. Bij een positief microbiologisch onderzoek wordt behandeling voor actieve tbc aangeboden.

Bevolking en omgeving:

Niet-geïnfecteerde personen van 5 tot 50 jaar oud die gezinscontacten zijn met nieuw gediagnosticeerde microbiologisch bevestigde actieve longtuberculose kunnen deelnemen aan het onderzoek. Het geplande aantal te werven huishoudens is ongeveer 1434 in totaal, of ongeveer 455 voor elk van de drie takken. Het onderzoek vindt plaats in vijf steden in twee landen: Benin (Cotonou en Porto Novo) en Brazilië (Rio de Janeiro, Manaus en Porto Alegre). In elke stad zullen klinieken worden geselecteerd die representatief zijn voor de diagnostische faciliteiten en capaciteiten die beschikbaar zijn in de meeste klinieken in het land. Alleen voor Brazilië zullen ze minder dan 5 HIV-niet-geïnfecteerden opnemen.

Studieduur:

Deelnemers aan de studie worden geworven over een periode van 18 maanden. Deelnemers worden gevolgd totdat de LTBI-behandeling is voltooid (4-6 maanden, afhankelijk van welke behandeling wordt gegeven)

Uitkomsten:

Primaire uitkomst:

Van degenen die in aanmerking komen (gemeten of geschat) voor LTBI-therapie, het percentage dat met therapie begint binnen 3 maanden nadat de index-tbc-patiënt met actieve tbc-behandeling is begonnen.

Secundaire uitkomsten:

1. Maatschappelijke kosten (gezondheidssysteem en patiëntkosten) van de volledige cascade van zorg - van eerste identificatie tot afronding van LTBI-therapie.
2. Prevalentie van microbiologisch bevestigde en klinisch gediagnosticeerde actieve tuberculose - gedetecteerd als onderdeel van het eerste contactonderzoek, die een LTBI-behandeling starten binnen 3 maanden nadat de index-tbc-patiënt met actieve tuberculose is begonnen.
3. Prevalentie van positieve TST (>5 mm of >10 mm) - algemeen en per leeftijdsgroep.
4. Incidentie van graad 1-4 bijwerkingen gerelateerd aan LTBI-therapie.
5. Aandeel dat de LTBI-therapie voltooit - gedefinieerd als het hebben van ten minste 80% van de doses in 120% van de toegestane tijd.
6. Gevoeligheid en specificiteit van CXR-metingen door gebruikelijke aanbieders op elke onderzoekslocatie (referentiestandaard zijn metingen door externe beoordelaars).
7. Prevalentie van actieve tuberculose gediagnosticeerd met behulp van CXR bij deelnemers die geen sputummonster kunnen produceren.
8. Alleen van toepassing voor Brazilië: om de toepasbaarheid en prestaties te evalueren van materiaal voor bacteriologisch onderzoek verkregen uit geïnduceerd sputum bij kinderen jonger dan 5 jaar.

Statistische analyse:

Primaire analyse De primaire uitkomst is het percentage dat LTBI-therapie start van degenen die in aanmerking komen (gemeten of geschat) voor latente tbc-therapie. 'In aanmerking komend' wordt gedefinieerd als: in de leeftijd van 5-50 jaar, niet met hiv geïnfecteerd en TST >5 mm. Voor de arm zonder TST zal de verwachte prevalentie voor hiv-niet-geïnfecteerde HH-contacten van 5 jaar en ouder worden geschat op basis van leeftijdsspecifieke prevalentie van positieve TST onder HH-contacten die in de andere twee armen zijn getest. Deze verwachte prevalentie zal worden gebruikt om het percentage dat 'in aanmerking komt' voor LTBI-therapie in de arm zonder TST te schatten. Het starten van de behandeling wordt gedefinieerd als het krijgen van een recept voor LTBI-therapie, of het verstrekken van de pillen die nodig zijn voor LTBI-therapie in de eerste maand. Aangezien dit een dichotome uitkomst is, zal de primaire analyse een logistische regressie zijn, gebruikmakend van een identiteitslink, en geschat via gegeneraliseerde schattingsvergelijkingen (GEE) om rekening te houden met clustering per huishouden. Er wordt gebruik gemaakt van een uitwisselbare correlatiestructuur en empirische standaardfouten. Het percentage dat met LTBI-therapie start binnen 3 maanden nadat de index-tbc-patiënt met actieve tbc-behandeling is begonnen, wordt in elke experimentele arm vergeleken met de standaardarm.

Secundaire analyses.

1. Er wordt rekening gehouden met de maatschappelijke kosten (gezondheidssysteem en patiëntkosten) van de volledige cascade van zorg - van de eerste identificatie tot de voltooiing van de LTBI-therapie. Door gebruik te maken van alle relevante kostencomponenten en een ingrediëntenbenadering, zullen de verschillen in de kosten van het gezondheidssysteem voor elk van de strategieën worden beoordeeld. De tijd van de patiënt wordt gewaardeerd op basis van een aanname van een inkomen dat gelijk is aan het gemiddelde inkomen per hoofd van de bevolking in het land. De tijd van het zorgpersoneel wordt gewaardeerd op basis van de gemiddelde salarissen op basis van informatie die door het facilitair management in elke instelling wordt verstrekt.
2. De prevalentie van microbiologisch bevestigde en klinisch gediagnosticeerde actieve tbc - gedetecteerd als onderdeel van het initiële contactonderzoek, die een LTBI-behandeling starten binnen 3 maanden nadat de geïndiceerde tbc-patiënt met actieve tbc-behandeling is begonnen, zal tussen alle drie de armen worden vergeleken.
3. Prevalentie van positieve TST (afkappunten van 5 mm of 10 mm) per leeftijdsgroep - 0-4 (alleen voor Brazilië), 5-10, 11-17, 18-24, 25-34 jaar en ouder in Standard en GX Strategieën. Dit is een eenvoudige beschrijvende analyse - en zal worden gepresenteerd als algemene prevalentie in de gespecificeerde leeftijdsgroepen, plus gestratificeerd per land.
4. Incidentie van ernstige bijwerkingen gerelateerd aan LTBI-therapie. Bijwerkingen zijn relatief zeldzame dichotome uitkomsten. Als zodanig zal Poisson-regressie worden gebruikt om het optreden van de bijwerkingen tussen elk van de twee experimentele armen en de conventionele arm te vergelijken. Om clustering per huishouden te verklaren, zal GEE, met een uitwisselbare correlatiestructuur en empirische standaardfouten worden gebruikt. Onderzoekers zullen op dezelfde manier vergelijken: het optreden van graad 1-2 bijwerkingen gerapporteerd door onderzoeksonderzoekers.
5. Voltooiing van LTBI-therapie - gedefinieerd als het nemen van ten minste 80% van de doses in 120% van de toegestane tijd. (Voor 6H betekent dit het nemen van ten minste 144 doses binnen 216 dagen; voor 4R betekent dit 96 doses binnen 144 dagen, en voor 3HR - 72 doses binnen 108 dagen.) Aangezien dit een dichotome uitkomst is, zal de primaire analyse gebruik maken van logistische regressie, met een identiteitslink, en geschat via GEE om rekening te houden met clustering per huishouden. Er wordt gebruik gemaakt van een uitwisselbare correlatiestructuur en empirische standaardfouten. Het percentage dat de behandeling voltooit in elke experimentele arm zal worden vergeleken met de standaardarm.
6. Gevoeligheid en specificiteit van CXR-lezing door gebruikelijke aanbieders op elke onderzoekslocatie. Voor deze analyse zijn de metingen door de externe CXR-beoordeling de referentiestandaard.
7. Actieve tuberculose - gedefinieerd als een behandeling die is gestart voor actieve tuberculose - die alleen wordt gedetecteerd als resultaat van de CXR die is uitgevoerd bij personen die geen sputummonster konden produceren.