GXT — GeneXpert, рентген грудной клетки или туберкулиновая кожная проба для оценки контактов с домохозяйствами

Фон:

На недавней конференции высокого уровня Организации Объединенных Наций по туберкулезу была поставлена ​​цель, согласно которой более 30 миллионов человек должны пройти лечение от ЛТБИ в течение следующих 5 лет. Эта амбициозная цель потребует масштабного расширения диагностики и лечения ЛТБИ, что будет сложно, если не невозможно, при существующих подходах к диагностике и лечению латентного ТБ. Два аспекта ведения больных с ЛТИ — необходимость рентгенологического исследования и необходимость проведения ТКП — вызывают споры, поскольку оба могут создать серьезные препятствия для начала лечения ЛТИ, тем самым уменьшая преимущества лечения как для отдельных лиц, так и для общественного здравоохранения. Что касается ТКП, трудности с обучением и обеспечением качества введения и чтения, а также глобальная нехватка туберкулинового материала снизили его использование. Рентгеновская рентгенография была рекомендована ВОЗ в своем руководстве 2018 г. по лечению ЛТБИ в рамках исследований, направленных на выявление активного ТБ, однако услуги рентгенологического исследования недоступны во многих условиях, и даже если они доступны, стоимость рентгенологического исследования часто ложится на плечи пациентов и часто непомерно дорогая. . Альтернативной стратегией является использование оборудования GeneXpert с тестом Xpert MTB/Rif (далее обозначенным как GX) вместо CXR для исключения распространенного активного ТБ.

Цели исследования:

Сравнить результаты трех различных стратегий ведения ВИЧ-неинфицированных лиц в возрасте 5-50 лет, которые являются контактными лицами недавно диагностированного активного легочного ТБ с микробиологически подтвержденным диагнозом. (0-5 лет только в Бразилии)

Дизайн:

Это будет кластерное рандомизированное исследование с тремя группами одинакового размера; кластеры будут определяться как все бытовые контакты больных с впервые диагностированным активным туберкулезом легких. Первый правомочный член ДХ, давший подписанное информированное согласие на участие, будет случайным образом выбран для одной из трех стратегий. Все впоследствии зачисленные члены одного и того же ДХ будут назначены в одну и ту же исследовательскую группу.

Участники исследования будут рандомизированы в одну из трех различных групп исследования:

1. Стандартный уход (контрольная группа): участники пройдут скрининг симптомов и туберкулиновую кожную пробу (ТКП). Если результаты скрининга симптомов положительные и/или ТКП положительны, они проходят рентген грудной клетки (CXR). Если CXR не соответствует норме, они подвергаются микробиологическому исследованию. Если рентгенограмма нормальная или микробиологическое исследование отрицательное, ТКП положительная, лечение латентной туберкулезной инфекции (ЛТБИ). Если микробиологическое исследование будет положительным, им будет предложено лечение от активного туберкулеза. У детей в возрасте до 5 лет в Бразилии будет проводиться индукция мокроты для бактериологического исследования.
2. GeneXpert (GX): участники следуют алгоритму, аналогичному стандартному лечению, однако участники с положительным скринингом симптомов и/или положительной ТКП получат GX (т. е. GX заменяет CXR в стандартном алгоритме лечения). Считается, что GX-положительные больны активным туберкулезом. Положительные результаты TST и отрицательные результаты GX получают лечение от ЛТБИ. Если человек не может предоставить мокроту, он пройдет рентгенографию.
3. CXR для всех/без TST: участники пройдут скрининг симптомов и CXR. TST выполняться не будет. Если рентгенограмма ненормальна или симптомы положительные, они подвергаются микробиологическому исследованию. Если рентгенограмма в норме и/или результаты микробиологического исследования отрицательны, они получают лечение от ЛТБИ в соответствии с национальными рекомендациями. Если микробиологическое исследование будет положительным, им будет предложено лечение от активного туберкулеза.

Население и настройка:

В исследовании могут принимать участие ВИЧ-неинфицированные лица в возрасте от 5 до 50 лет, находящиеся в бытовом контакте с впервые выявленным микробиологически подтвержденным активным туберкулезом легких. Запланированное количество контактов домохозяйств, которые необходимо завербовать, составляет около 1434 человек, или около 455 человек для каждой из трех групп. Исследование пройдет в пяти городах двух стран: Бенина (Котону и Порту-Ново) и Бразилии (Рио-де-Жанейро, Манаус и Порту-Алегри). В каждом городе будут выбраны клиники, представляющие диагностическое оборудование и возможности, имеющиеся в большинстве клиник страны. Только для Бразилии они будут включать менее 5 неинфицированных ВИЧ.

Продолжительность исследования:

Участники исследования будут набираться в течение 18 месяцев. Участники будут находиться под наблюдением до тех пор, пока не будет завершено лечение ЛТБИ (4-6 месяцев в зависимости от того, какое лечение будет назначено).

Результаты:

Основной результат:

Доля лиц, имеющих право (измеренных или оцененных) на лечение ЛТИ, начала лечение в течение 3 месяцев после того, как индексный больной ТБ начал лечение от активного ТБ.

Вторичные результаты:

1. Социальные затраты (система здравоохранения и затраты пациентов) на полный каскад помощи – от первоначального выявления до завершения терапии ЛТБИ.
2. Преобладание микробиологически подтвержденного и клинически диагностированного активного ТБ, выявленного в рамках первичного расследования контактов, которые начинают лечение ЛТБИ в течение 3 месяцев после начала лечения основного ТБ.
3. Распространенность положительной ТКП (> 5 мм или> 10 мм) - в целом и по возрастным группам.
4. Частота нежелательных явлений 1-4 степени, связанных с терапией ЛТБИ.
5. Доля лиц, завершивших терапию ЛТБИ, определяемая как принявшая не менее 80 % доз за 120 % отведенного времени.
6. Чувствительность и специфичность показаний CXR обычными поставщиками в каждом исследовательском центре (эталонным стандартом будут показания внешних рецензентов).
7. Распространенность активного ТБ, диагностированного с помощью CXR у участников, которые не могут сдать образец мокроты.
8. Применимо только для Бразилии: для оценки применимости и эффективности материала для бактериологического исследования, полученного из индуцированной мокроты у детей в возрасте до 5 лет.

Статистический анализ:

Первичный анализ Первичным результатом является доля лиц, начинающих терапию ЛТИ, среди тех, кто имеет право (измерено или оценено) на терапию латентного ТБ. «Подходящие» будут определяться как лица в возрасте 5-50 лет, не инфицированные ВИЧ и TST> 5 мм. Для группы без ТКП ожидаемая распространенность среди неинфицированных ВИЧ контактов ДХ в возрасте 5 лет и старше будет оцениваться на основе возрастной распространенности положительной ТКП среди ДХ, прошедших тестирование в двух других группах. Эта ожидаемая распространенность будет использована для оценки доли «подходящих» для лечения ЛТБИ в группе без ТКП. Начало лечения будет определяться выдачей рецепта на терапию ЛТИ или выдачей в течение первого месяца таблеток, необходимых для терапии ЛТИ. Поскольку это дихотомический результат, первичный анализ будет представлять собой логистическую регрессию с использованием тождественной связи и оценкой с помощью обобщенных оценочных уравнений (GEE) для учета кластеризации по домохозяйствам. Будут использоваться взаимозаменяемая корреляционная структура и эмпирические стандартные ошибки. Доля больных, начинающих терапию ЛТБИ в течение 3 месяцев после того, как показательный больной ТБ начал активное лечение ТБ, будет сравниваться в каждой экспериментальной группе со стандартной группой.

Вторичные анализы.

1. Будут учитываться социальные затраты (расходы системы здравоохранения и пациентов) на полный каскад помощи — от первоначальной идентификации до завершения терапии ЛТБИ. Используя все соответствующие компоненты затрат и подход, основанный на компонентах, будут оценены различия в затратах системы здравоохранения для каждой из стратегий. Время пациента будет оцениваться на основе предположения о доходе, эквивалентном среднему доходу на душу населения в стране. Время медицинского персонала будет оцениваться на основе средней заработной платы из информации, предоставленной руководством учреждения в каждом учреждении.
2. Во всех трех группах будет сравниваться распространенность больных с микробиологически подтвержденным и клинически диагностированным активным ТБ, выявленным в рамках расследования первичного контакта, которые начинают лечение ЛТБИ в течение 3 месяцев после начала лечения основного ТБ.
3. Распространенность положительной ТКП (пороговые значения 5 мм или 10 мм) по возрастным группам — 0–4 (только для Бразилии), 5–10, 11–17, 18–24, 25–34 лет и старше в стандарте и GX. Стратегии. Это простой описательный анализ, который будет представлен в виде общей распространенности в указанных возрастных группах, а также в разбивке по странам.
4. Частота серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией ЛТБИ. Неблагоприятные события являются относительно редкими дихотомическими исходами. Таким образом, регрессия Пуассона будет использоваться для сравнения возникновения нежелательных явлений между каждой из двух экспериментальных групп и традиционной группой. Для учета кластеризации по домохозяйствам будет использоваться GEE с заменяемой корреляционной структурой и эмпирическими стандартными ошибками. Исследователи будут сравнивать таким же образом - возникновение нежелательных явлений 1-2 степени, о которых сообщают исследователи исследования.
5. Завершение терапии ЛТБИ определяется как прием не менее 80% доз в течение 120% разрешенного времени. (Для 6H это означает прием не менее 144 доз в течение 216 дней; для 4R это означает 96 доз в течение 144 дней, а для 3HR — 72 дозы в течение 108 дней.) Поскольку это дихотомический результат, в первичном анализе будет использоваться логистическая регрессия с идентификационной связью и оценка с помощью GEE для учета кластеризации по домохозяйствам. Будут использоваться взаимозаменяемая корреляционная структура и эмпирические стандартные ошибки. Доля завершивших лечение в каждой экспериментальной группе будет сравниваться со стандартной группой.
6. Чувствительность и специфичность чтения CXR обычными поставщиками в каждом исследовательском центре. Для этого анализа эталонным стандартом будут показания внешнего обзора CXR.
7. Активный ТБ, определяемый как лечение, начатое по поводу активного ТБ, выявляется только в результате рентгенологического исследования, проведенного у лиц, у которых не было возможности взять образец мокроты.