胎儿新生儿同种免疫血小板减少症后的神经发育结果 (NOFNAIT)

简介和基本原理 胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少症 (FNAIT) 是其他方面健康的足月新生儿血小板减少症的最常见原因。 FNAIT 是一种罕见疾病，估计每 1000 名活新生儿中就有 1 人发病。 在怀孕期间，由于母体和胎儿血小板上的人类血小板抗原 (HPA) 不相容，可能会发生同种免疫。 同种免疫和母体产生针对 HPA 阳性胎儿血小板的抗体，导致血小板减少症和胎儿颅内出血 (ICH) 的风险增加。 临床表现可以从皮肤出血到导致终生神经系统后遗症或宫内死亡的严重脑出血不等。

过去，FNAIT 是通过侵入性和高风险干预措施进行管理的，包括宫内血小板输注 (IUPT)。 自 20 世纪末以来，侵入性宫内输血 (IUT) 被一种新的非侵入性疗法所取代：母体静脉注射免疫球蛋白 (IVIg)。 这种新疗法显着降低了胎儿宫内死亡和脑出血的风险。 通过施用免疫球蛋白 (Ig) 对胎儿的半同种异体环境进行免疫调节干预是成功的，尤其是在预防 ICH 方面。 然而，IVIg 的产前治疗已作为护理标准实施，而没有对接受 IVIg 治疗的母亲的孩子进行强有力的方法学后续研究。 迄今为止，仅发表了两项针对预期 FNAIT 病例的儿童的后续研究。 用 IVIg 治疗的 FNAIT 队列的第一项研究是由 Ward 等人完成的。 2006年。 他们得出结论，与未接受治疗的兄弟姐妹相比，接受 FNAIT 治疗的儿童的发育更好。 他们的结论基于通过电话进行的未经验证的问卷调查，评估儿童的行为结果，并受到约 40% 的失访率的限制。 我们中心的一个研究小组于 2004 年发表了第二项包含 39 名儿童的后续研究。 这项研究表明，患有 FNAIT 并接受母体 IVIg 治疗的儿童的结果与正常人群相似。 然而，这项研究包括了一组异质儿童，他们采用不同的治疗策略，包括 IUT，这阻碍了明确的结论，并证实需要更多的研究。

没有对未经产前治疗和/或 ICH 的 FNAIT 病例进行长期标准化随访研究。 该病的自然病程和血小板减少症对发育中的胎儿和新生儿的长期影响尚不清楚。 FNAIT 被定义为一种由同种抗体引起的疾病，可导致新生儿血小板减少和出血风险。 在过去的几年里，越来越多的证据表明母体同种抗体也可以与胎儿内皮细胞结合并可能损害发育中胎儿的血管生成。目前尚不清楚在怀孕的哪个时刻发育中的大脑最容易受到此类同种抗体引起的损伤. 胎儿生命中 FNAIT 相关 ICH 的时间范围为 23 至 42 周，但可能无法诊断出小出血。 也可能是这些类型的同种抗体不会导致 ICH，而是会导致其他类型的脑损伤。 这些病变可以在出生后立即保持亚临床状态，但会导致长期发育迟缓。 在为有 FNAIT 风险的父母提供咨询或编写指南时，这些知识可能会非常有用。

3 年来，一直在讨论在全国范围内对 FNAIT 进行筛查，以及时发现有同种抗体的妊娠并开始治疗以预防出血。 如果同种抗体在没有大面积 ICH 的患者中也会导致长期脑损伤，这可能会对引入国家筛查计划的辩论产生重大影响。 因此，研究人员想要强调，需要更多关于 FNAIT 幸存者长期发展的知识。

荷兰国家胎儿治疗中心莱顿大学医学中心 (LUMC) 与 Sanquin 有着密切而持久的合作。 这种合作提供了一个独特的机会来评估大量完整的 FNAIT 儿童队列。 LUMC 和 Sanquin 都是全国性的 FNAIT 转诊中心，致力于提高对需要宫内治疗的高危病例的及时发现。 这个来自国家专业中心的研究小组被指定评估 FNAIT 儿童的长期结果，并描述受 FNAIT 影响的儿童的自然病程和特定疗法的长期效果。

目的 主要目的是确定未经产前治疗和经产前治疗诊断为 FNAIT 的儿童的认知测试分数。

研究设计 研究人员将进行一项观察性队列研究。 将评估受 FNAIT 影响的儿童的长期神经发育结果。 所有 2002 年至 2017 年间出生并被诊断​​患有 FNAIT 的儿童都有资格接受后续评估，并将被邀请到我们的门诊进行评估。 FNAIT 幸存者将分为两个队列；群组 1 将由未经产前治疗的 FNAIT 幸存者组成，群组 2 将由产前预期的 FNAIT 幸存者组成，因此对母亲进行了 IVIg 治疗。

本研究的注册将通过 LUMC 和 Stichting Sanquin Bloedvoorziening 进行。 LUMC 是国家宫内治疗转诊中心，Sanquin 是诊断 FNAIT 的国家参考实验室。 回顾性地收集 FNAIT 案例，并直接或通过转介专家征求许可。

知情同意后，将通过正式的认知功能心理测试评估儿童的认知功能。 根据年龄，父母将完成标准化的行为和 HRQoL 调查问卷。 学业成绩将通过从国家教育测量研究所开发的荷兰学生监控系统中收集最新的 CITO 考试成绩来评估。 对 IVIg 对免疫系统可能产生的后期影响的流行率的评估将通过问卷调查评估过敏、哮喘、湿疹和感染过程的流行率。 父母和孩子在 12 岁或以上时，需要征得同意，才能从产科或新生儿科病房索取医疗证明，以获取围产期和新生儿数据。

本研究将不进行任何实验室测试，但本研究将涉及在诊断 FNAIT 的时间点进行的实验室测试数据。

评估后，将根据观察结果和测试结果制作一份报告，并将该报告发送给家长。