Neuroudviklingsresultat efter føtal neonatal alloimmun trombocytopeni (NOFNAIT)

INTRODUKTION OG BEGRUNDELSE Føtal og neonatal alloimmun trombocytopeni (FNAIT) er den mest almindelige årsag til trombocytopeni hos ellers raske fuldbårne nyfødte. FNAIT er en sjælden sygdom med en forekomst anslået til omkring 1 ud af 1000 levende nyfødte. Under graviditeten kan alloimmunisering forekomme på grund af uforligelighed mellem humane blodpladeantigener (HPA) på moder- og føtale blodplader. Alloimmunisering og maternel produktion af antistoffer rettet mod de HPA-positive føtale blodplader, fører til trombocytopeni og en øget risiko for intrakranielle blødninger (ICH) hos fosteret. Den kliniske præsentation kan variere fra hudblødninger til alvorlig ICH, der fører til livslange neurologiske følgesygdomme eller intrauterin død.

Tidligere blev FNAIT behandlet med invasive og højrisikointerventioner, herunder intrauterin blodpladetransfusion (IUPT). Siden slutningen af ​​det 20. århundrede er invasive intrauterine transfusioner (IUT) blevet erstattet af en ny, ikke-invasiv terapi: maternal administration af intravenøst ​​immunoglobulin (IVIg). Denne nye terapi resulterede i en signifikant lavere risiko for intrauterin fosterdød og ICH. Intervention med immunmodulering i fosterets semi-allogene miljø ved administration af immunglobuliner (Ig) er vellykket, især til forebyggelse af ICH. Imidlertid er prænatal behandling med IVIg blevet implementeret som standardbehandling uden stærk metodisk opfølgningsforskning af børn fra mødre behandlet med IVIg. Til dato er der kun offentliggjort to opfølgende undersøgelser af børn med forventede FNAIT-tilfælde. Den første undersøgelse af en FNAIT-kohorte behandlet med IVIg blev udført af Ward et al. i 2006. De konkluderede, at udviklingen af ​​børn behandlet for FNAIT var bedre sammenlignet med deres ikke-behandlede søskende. Deres konklusioner var baseret på ikke-validerede spørgeskemaer taget telefonisk, som vurderede børnenes adfærdsmæssige udfald og var begrænset af en ~40 % tabt-til-opfølgningsprocent. En anden opfølgningsundersøgelse med 39 børn blev offentliggjort af en forskergruppe fra vores center i 2004. Denne forskning anførte, at resultatet hos børn med FNAIT og udsat for moder IVIg-behandling svarede til den normale befolkning. Imidlertid inkluderede denne undersøgelse en heterogen gruppe af børn med forskellige behandlingsstrategier, herunder IUT, hvilket hæmmer definitive konklusioner og underbygger behovet for mere forskning.

Der blev ikke udført langsigtede standardiserede opfølgningsundersøgelser på FNAIT-tilfælde uden prænatal behandling og/eller ICH. Det naturlige forløb af sygdommen og langsigtede virkninger af trombocytopeni på det udviklende foster og nyfødte er ukendte. FNAIT er defineret som en sygdom forårsaget af alloantistoffer, der resulterer i trombocytopeni og en risiko for blødning hos den nyfødte. I de seneste år er der stigende beviser for, at de maternelle alloantistoffer også kan binde til fosterets endotel og kan forringe angiogenese hos de udviklende fostre. Det vides ikke, hvornår i graviditeten den udviklende hjerne er mest sårbar over for skader induceret af denne slags alloantistoffer. . Timingen i fosterlivet FNAIT-associeret ICH varierer fra 23 til 42 uger, men små blødninger kan muligvis ikke diagnosticeres. Det kan også være, at denne type alloantistoffer ikke fører til ICH, men til andre former for cerebral skade. Disse læsioner kan forblive subkliniske direkte efter fødslen, men føre til udviklingsforsinkelser på lang sigt. Denne viden kan have stor interesse ved rådgivning af forældre med risiko for FNAIT eller skriftligt retningslinjer.

I 3 årtier diskuteres en landsdækkende screening på FNAIT for at opdage graviditeter med alloantistoffer i tide og starte behandling for at forhindre blødninger. Hvis alloantistoffer fører til cerebral skade på lang sigt også hos patienter uden stor ICH, kan det få store konsekvenser i debatten om indførelse af et nationalt screeningprogram. Derfor ønsker efterforskerne at understrege, at der er behov for mere viden om den langsigtede udvikling af FNAIT-overlevende.

Leiden University Medical Center (LUMC), et nationalt føtalterapicenter i Holland, har et tæt og langvarigt samarbejde med Sanquin. Dette samarbejde giver en unik mulighed for at evaluere en stor og komplet årgang af børn med FNAIT. LUMC og Sanquin er begge landsdækkende henvisningscentre for FNAIT og forpligtet sig til at forbedre rettidig opdagelse af højrisikotilfælde, der har behov for intrauterin terapi. Denne forskningsgruppe fra de nationale ekspertisecentre er udpeget til at vurdere langsigtede resultater hos børn med FNAIT og beskrive den naturlige historie for børn, der er ramt af FNAIT, og de langsigtede virkninger af en given terapi.

MÅL Det primære formål er at bestemme den kognitive testscore for børn diagnosticeret med FNAIT uden og med prænatal behandling.

STUDIEDESIGN Efterforskerne vil udføre en observationel kohorteundersøgelse. Det langsigtede neuroudviklingsresultat hos børn, der er ramt af FNAIT, vil blive evalueret. Alle børn født mellem 2002 og 2017 og diagnosticeret med FNAIT er berettiget til opfølgende vurdering og vil blive inviteret til en vurdering i vores ambulatorium. FNAIT-overlevende vil blive samlet i to kohorter; kohorte 1 vil bestå af FNAIT-overlevere uden prænatal behandling, kohorte 2 vil bestå af FNAIT-overlevere, som var prænatalt forudset, og derfor blev IVIg-behandling til moderen givet.

Tilmelding til denne undersøgelse vil finde sted via LUMC og Stichting Sanquin Bloedvoorziening. LUMC er nationalt henvisningscenter for intrauterin terapi og Sanquin er nationalt referencelaboratorium til at diagnosticere FNAIT. Retrospektivt vil FNAIT-sager blive indsamlet og bedt om tilladelse direkte eller via henvisende specialist.

Efter informeret samtykke vil barnets kognitive funktion blive vurderet med en formel psykologisk test af kognitiv funktion. Alt efter alder vil forældrene udfylde et standardiseret adfærds- og HRQoL-spørgeskema. Akademisk præstation vil blive vurderet ved at indsamle de seneste CITO-testresultater fra det hollandske elevovervågningssystem udviklet af National Institute for Educational Measurement. Vurdering af forekomsten af ​​mulige senvirkninger af IVIg på immunsystemet vil blive vurderet ved spørgeskemaer om forekomsten af ​​allergier, astma, eksem og infektionsforløb ved spørgeskemaer. Forældre og børn, når de er 12 år eller ældre, bedes om samtykke til at rekvirere lægebrevene fra føde- eller neonatologisk afdeling for at indhente perinatale og neonatale data.

Der vil ikke blive udført laboratorietests i denne undersøgelse, men data fra laboratorietestene, der blev udført på tidspunktet for diagnosticering af FNAIT, vil være involveret i denne undersøgelse.

Efter vurdering vil der blive lavet en rapport fra observationerne og testresultaterne, denne rapport vil blive sendt til forældrene.