Neurofejlődési eredmények magzati újszülött alloimmun thrombocytopenia után (NOFNAIT)

BEVEZETÉS ÉS INDOKOLÁS A magzati és újszülött alloimmun thrombocytopenia (FNAIT) a thrombocytopenia leggyakoribb oka az egyébként egészséges, koraszülött újszülötteknél. A FNAIT egy ritka betegség, amelynek előfordulási gyakorisága 1000 élő újszülöttből körülbelül 1. Terhesség alatt az alloimmunizáció az anyai és a magzati vérlemezkék inkompatibilitása miatt következhet be. A HPA-pozitív magzati vérlemezkék elleni antitestek alloimmunizálása és anyai termelése thrombocytopeniához és az intracranialis vérzések (ICH) fokozott kockázatához vezet a magzatban. A klinikai megjelenés a bőrvérzésektől a súlyos ICH-ig terjedhet, ami élethosszig tartó neurológiai következményekhez vagy méhen belüli halálhoz vezethet.

A múltban az FNAIT-et invazív és magas kockázatú beavatkozásokkal kezelték, beleértve az intrauterin thrombocyta transzfúziót (IUPT). A 20. század végétől az invazív intrauterin transzfúziót (IUT) egy új, non-invazív terápia váltotta fel: intravénás immunglobulin (IVIg) anyai adagolása. Ez az új terápia jelentősen csökkentette a méhen belüli magzati halálozás és az ICH kockázatát. A magzat félig allogén környezetében az immunglobulinok (Ig) adásával végzett immunmoduláció sikeres, különösen az ICH megelőzésében. Az IVIg-vel végzett születés előtti kezelést azonban standard ellátásként hajtották végre, anélkül, hogy az IVIg-vel kezelt anyák gyermekeinél szoros módszertani nyomon követés történt volna. Eddig csak két követési vizsgálatot publikáltak olyan gyermekeknél, akiknél várható FNAIT eset. Az IVIg-vel kezelt FNAIT kohorsz első vizsgálatát Ward és munkatársai végezték. 2006-ban. Arra a következtetésre jutottak, hogy az FNAIT miatt kezelt gyermekek fejlődése jobb volt, mint a nem kezelt testvéreik. Következtetéseik telefonon kitöltött, nem validált kérdőíveken alapultak, amelyek a gyerekek viselkedési kimenetelét értékelték, és körülbelül 40%-os kihagyási arány korlátozta őket. Központunk kutatócsoportja 2004-ben publikált egy második, 39 gyermek bevonásával végzett nyomon követési tanulmányt. Ez a kutatás megállapította, hogy az anyai IVIg-kezelésnek kitett FNAIT-ben szenvedő gyermekeknél az eredmény hasonló volt a normál populációéhoz. Ez a tanulmány azonban a gyermekek heterogén csoportját foglalta magában, különböző kezelési stratégiákkal, beleértve az IUT-t is, ami gátolja a végleges következtetések levonását, és alátámasztja a további kutatások szükségességét.

Nem végeztek hosszú távú standardizált nyomon követési vizsgálatokat az FNAIT-esetekben, amelyek nem voltak antenatális kezelés és/vagy ICH nélkül. A betegség természetes lefolyása és a thrombocytopenia hosszú távú hatásai a fejlődő magzatra és az újszülöttre nem ismertek. Az FNAIT az alloantitestek által okozott betegség, amely thrombocytopeniát és vérzésveszélyt okoz az újszülöttben. Az elmúlt években egyre több a bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az anyai alloantitestek a magzati endotéliumhoz is kötődhetnek, és gátolhatják az angiogenezist a fejlődő magzatokban. Nem ismert, hogy a terhesség mely pillanatában a fejlődő agy a legsebezhetőbb az ilyen alloantitestek által kiváltott károsodásokkal szemben. . A magzati életben a FNAIT-hez kapcsolódó ICH 23 és 42 hét között van, de előfordulhat, hogy kis vérzést nem lehet diagnosztizálni. Az is előfordulhat, hogy az ilyen típusú alloantitestek nem ICH-hoz, hanem más típusú agykárosodáshoz vezetnek. Ezek a léziók közvetlenül a születés után szubklinikaiak maradhatnak, de hosszú távon fejlődési késleltetéshez vezethetnek. Ez a tudás nagy érdeklődésre tarthat számot a FNAIT kockázatával küzdő szülők tanácsadása során vagy útmutatók írásakor.

3 évtizede folyik az országos FNAIT szűrés az alloantitestekkel történő terhesség időben történő kimutatására és a vérzések megelőzésére irányuló kezelés megkezdésére. Ha az alloantitestek hosszú távon agykárosodáshoz vezetnek a nagy ICH-val nem rendelkező betegeknél is, annak jelentős következményei lehetnek a nemzeti szűrőprogram bevezetéséről szóló vitában. Ezért a nyomozók hangsúlyozni kívánják, hogy több ismeretre van szükség a FNAIT túlélők hosszú távú fejlődéséről.

A Leiden University Medical Center (LUMC), egy nemzeti magzatterápiás központ Hollandiában, szoros és hosszan tartó együttműködést folytat Sanquin-nel. Ez az együttműködés egyedülálló lehetőséget kínál a FNAIT-tel rendelkező gyermekek nagy és teljes csoportjának értékelésére. A LUMC és a Sanquin a FNAIT országos beutaló központjai, és elkötelezettek a méhen belüli terápiát igénylő, magas kockázatú esetek időben történő felismerésének javítása mellett. Ez a nemzeti szakértői központokból álló kutatócsoport arra hivatott, hogy felmérje a FNAIT-ban szenvedő gyermekek hosszú távú kimenetelét, és leírja a FNAIT-ben érintett gyermekek természetrajzát és az adott terápia hosszú távú hatásait.

CÉLKITŰZÉS Az elsődleges cél azoknak a gyermekeknek a kognitív teszt pontszámának meghatározása, akiknél FNAIT-t diagnosztizáltak terhesség előtti kezelés nélkül és kezeléssel.

A VIZSGÁLAT TERVEZÉSE A vizsgálók megfigyelési kohorsz vizsgálatot végeznek. A FNAIT által érintett gyermekek hosszú távú idegrendszeri fejlődési kimenetelét értékelni fogják. Minden 2002 és 2017 között született és FNAIT-vel diagnosztizált gyermek jogosult utóvizsgálatra, és ambuláns klinikánkon vizsgálatra is meghívjuk. A FNAIT túlélőket két kohorszba gyűjtik; Az 1. kohorsz a születés előtti kezelés nélküli FNAIT-túlélőkből, a 2. kohorsz pedig a születés előtti FNAIT-túlélőkből áll, akiket vártak, és ezért az anya IVIg-kezelésben részesült.

A tanulmányba való beiratkozás a LUMC-n és a Stichting Sanquin Bloedvoorzieningen keresztül történik. A LUMC a méhen belüli terápia nemzeti referens központja, a Sanquin pedig az FNAIT diagnosztizálására szolgáló nemzeti referencialaboratórium. Visszamenőleg a FNAIT-eseteket összegyűjtjük, és engedélyt kérünk közvetlenül vagy beutaló szakemberen keresztül.

A tájékozott beleegyezés után a gyermek kognitív működését a kognitív működés formális pszichológiai tesztjével értékelik. Életkoruk szerint a szülők standardizált viselkedési és HRQoL kérdőívet töltenek ki. A tanulmányi teljesítményt úgy értékelik, hogy összegyűjtik a legfrissebb CITO teszteredményeket a Holland Tanulófigyelő rendszerből, amelyet a Nemzeti Oktatási Mérési Intézet fejlesztett ki. Az IVIg esetleges késői immunrendszerre gyakorolt ​​hatásainak prevalenciájának felmérése az allergiák, asztma, ekcéma és a fertőzések előfordulási gyakoriságára vonatkozó kérdőíves kérdőívek segítségével történik. A szülőktől és a 12 éves vagy idősebb gyermekektől beleegyezést kell kérni ahhoz, hogy a szülészeti vagy neonatológiai osztályon orvosi leveleket kérjenek a perinatális és újszülöttkori adatok beszerzéséhez.

Ebben a vizsgálatban nem végeznek laboratóriumi vizsgálatokat, azonban az FNAIT diagnosztizálásának időpontjában elvégzett laboratóriumi vizsgálatok adatait bevonják ebbe a vizsgálatba.

Az értékelést követően a megfigyelésekből és a vizsgálati eredményekből jegyzőkönyv készül, amelyet megküldenek a szülőknek.