Neurokehityksen tulos sikiön vastasyntyneen alloimmuunitrombosytopenian jälkeen (NOFNAIT)

JOHDANTO JA PERUSTELUT Sikiön ja vastasyntyneen alloimmuunitrombosytopenia (FNAIT) on yleisin trombosytopenian syy muuten terveillä terminaalisesti syntyneillä vastasyntyneillä. FNAIT on harvinainen sairaus, jonka ilmaantuvuuden arvioidaan olevan noin 1/1000 elävää vastasyntynyttä. Raskauden aikana alloimmunisaatiota voi tapahtua ihmisen verihiutaleantigeenien (HPA) yhteensopimattomuuden vuoksi äidin ja sikiön verihiutaleissa. HPA-positiivisia sikiön verihiutaleita vastaan ​​suunnattujen vasta-aineiden alloimmunisaatio ja äidin tuotanto johtaa trombosytopeniaan ja sikiön kallonsisäisten verenvuotojen (ICH) lisääntyneeseen riskiin. Kliininen esitys voi vaihdella ihoverenvuodoista vakavaan ICH:hen, joka johtaa elinikäisiin neurologisiin jälkiseuraamuksiin tai kohdunsisäiseen kuolemaan.

Aiemmin FNAIT:tä hallittiin invasiivisilla ja korkean riskin toimenpiteillä, mukaan lukien kohdunsisäinen trombosyyttisiirto (IUPT). 1900-luvun lopusta lähtien invasiiviset kohdunsisäiset verensiirrot (IUT) korvattiin uudella, ei-invasiivisella hoidolla: äidin suonensisäisellä immunoglobuliinilla (IVIg). Tämä uusi hoito johti merkittävästi pienempään kohdunsisäisen sikiökuoleman ja ICH:n riskiin. Interventio immuunimodulaatioon sikiön puoliallogeenisessa ympäristössä antamalla immunoglobuliineja (Ig) on ​​onnistunut, erityisesti ICH:n ehkäisyssä. IVIg-valmisteella tehty synnytystä edeltävä hoito on kuitenkin otettu käyttöön hoidon vakiona ilman vahvaa metodologista seurantatutkimusta IVIg-hoitoa saaneiden äitien lapsilla. Tähän mennessä on julkaistu vain kaksi seurantatutkimusta lapsilla, joilla on odotettavissa olevia FNAIT-tapauksia. Ensimmäisen tutkimuksen IVIg:llä käsitellystä FNAIT-kohortista teki Ward et ai. vuonna 2006. He päättelivät, että FNAIT-hoitoa saaneiden lasten kehitys oli parempi verrattuna hoitamattomiin sisaruksiinsa. Heidän johtopäätöksensä perustuivat puhelimitse tehtyihin validoimattomiin kyselylomakkeisiin, joissa arvioitiin lasten käyttäytymistä, ja niitä rajoitti noin 40 %:n seurannan menetysaste. Toinen seurantatutkimus, johon osallistui 39 lasta, julkaisi keskuksemme tutkimusryhmä vuonna 2004. Tämä tutkimus totesi, että tulos lapsilla, joilla oli FNAIT ja jotka altistettiin äidin IVIg-hoidolle, oli samanlainen kuin normaalilla väestöllä. Tämä tutkimus sisälsi kuitenkin heterogeenisen ryhmän lapsia, joilla oli erilaisia ​​hoitostrategioita, mukaan lukien IUT, mikä vaikeutti lopullisten johtopäätösten tekemistä ja perusteli lisätutkimuksen tarvetta.

Pitkäaikaisia ​​standardoituja seurantatutkimuksia ei tehty FNAIT-tapauksille ilman synnytystä edeltävää hoitoa ja/tai ICH:ta. Taudin luonnollista etenemistä ja trombosytopenian pitkäaikaisia ​​vaikutuksia kehittyvään sikiöön ja vastasyntyneeseen ei tunneta. FNAIT määritellään allovasta-aineiden aiheuttamaksi sairaudeksi, joka johtaa trombosytopeniaan ja verenvuotoriskiin vastasyntyneellä. Viime vuosina on lisääntynyt näyttö siitä, että äidin allovasta-aineet voivat sitoutua myös sikiön endoteeliin ja heikentää angiogeneesiä kehittyvissä sikiöissä. Ei tiedetä, missä vaiheessa raskauden kehittyvät aivot ovat alttiimpia tällaisten allovasta-aineiden aiheuttamille vaurioille. . Sikiön elämän ajoitus FNAIT:iin liittyvä ICH vaihtelee 23–42 viikkoa, mutta pientä verenvuotoa ei välttämättä diagnosoida. Voi myös olla, että tämän tyyppiset allovasta-aineet eivät johda ICH:hen vaan muuntyyppisiin aivovaurioihin. Nämä vauriot voivat jäädä subkliinisiksi heti syntymän jälkeen, mutta johtavat kehityksen viivästymiseen pitkällä aikavälillä. Tämä tieto voi olla erittäin kiinnostavaa neuvottaessa vanhempia, joilla on FNAIT-riski, tai kirjoitettaessa ohjeita.

Kolmen vuosikymmenen ajan on keskusteltu valtakunnallisesta FNAIT-seulonnasta allovasta-aineiden raskauden havaitsemiseksi ajoissa ja hoidon aloittamiseksi verenvuotojen ehkäisemiseksi. Jos allovasta-aineet johtavat pitkällä aikavälillä aivovaurioihin myös potilailla, joilla ei ole suurta ICH:ta, tällä voi olla suuri merkitys keskustelussa kansallisen seulontaohjelman käyttöönotosta. Siksi tutkijat haluavat korostaa, että tarvitaan enemmän tietoa FNAIT-eloonjääneiden pitkän aikavälin kehityksestä.

Leiden University Medical Center (LUMC), kansallinen sikiöterapiakeskus Alankomaissa, tekee läheistä ja pitkäkestoista yhteistyötä Sanquinin kanssa. Tämä yhteistyö tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden arvioida suurta ja täydellistä FNAIT-lasten kohorttia. LUMC ja Sanquin ovat molemmat valtakunnallisia FNAITin lähetekeskuksia ja ovat sitoutuneet parantamaan kohdunsisäistä hoitoa tarvitsevien korkean riskin tapausten oikea-aikaista havaitsemista. Tämä kansallisten osaamiskeskusten tutkimusryhmä on nimetty arvioimaan FNAIT-lasten pitkäaikaistuloksia ja kuvaamaan FNAIT-potilaiden luonnollista historiaa ja tietyn hoidon pitkän aikavälin vaikutuksia.

TAVOITE Ensisijaisena tavoitteena on määrittää kognitiivisten testien pisteet lapsille, joilla on diagnosoitu FNAIT ilman synnytystä edeltävää hoitoa ja sitä saaneen.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tutkijat suorittavat havainnoivan kohorttitutkimuksen. FNAITin sairastuneiden lasten pitkän aikavälin hermoston kehitystuloksia arvioidaan. Kaikki vuosina 2002–2017 syntyneet lapset, joilla on diagnosoitu FNAIT, ovat oikeutettuja seurantaan, ja heidät kutsutaan poliklinikallemme arvioon. FNAIT-eloonjääneet kerätään kahteen kohorttiin; kohortti 1 koostuu FNAIT-eloonjääneistä ilman synnytystä edeltävää hoitoa, kohortti 2 koostuu FNAIT-eloonjääneistä, joita odotettiin synnytystä edeltävästi ja siksi äidille annettiin IVIg-hoitoa.

Ilmoittautuminen tähän tutkimukseen tapahtuu LUMC:n ja Stichting Sanquin Bloedvoorzieningin kautta. LUMC on kansallinen kohdunsisäisen hoidon lähetekeskus ja Sanquin on kansallinen vertailulaboratorio FNAITin diagnosoimiseksi. FNAIT-tapaukset kerätään takautuvasti ja niihin pyydetään lupa suoraan tai lähettävän asiantuntijan kautta.

Tietoisen suostumuksen jälkeen lapsen kognitiivista toimintaa arvioidaan virallisella psykologisella kognitiivisen toiminnan testillä. Iän mukaan vanhemmat täyttävät standardoidun käyttäytymis- ja HRQoL-kyselyn. Akateemista suorituskykyä arvioidaan keräämällä viimeisimmät CITO-testin tulokset National Institute for Educational Measure -instituutin kehittämästä hollantilaisten oppilaiden seurantajärjestelmästä. Arvio IVIg:n mahdollisten myöhäisvaikutusten esiintyvyydestä immuunijärjestelmään arvioidaan kyselylomakkeilla allergioiden, astman, ekseeman ja infektioiden esiintyvyydestä. Vanhemmilta ja lapsilta, jotka ovat vähintään 12-vuotiaita, pyydetään suostumus lääkärinkirjeiden pyytämiseen synnytys- tai neonatologian osastolta perinataali- ja vastasyntyneiden tietojen saamiseksi.

Tässä tutkimuksessa ei suoriteta laboratoriotestejä, mutta FNAIT-diagnoosin aikana suoritettujen laboratoriotestien tiedot otetaan mukaan tähän tutkimukseen.

Arvioinnin jälkeen havainnoista ja testituloksista laaditaan raportti, joka lähetetään vanhemmille.