Исход развития нервной системы после аллоиммунной тромбоцитопении плода и новорожденного (NOFNAIT)

ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ Аллоиммунная тромбоцитопения плода и новорожденного (FNAIT) является наиболее частой причиной тромбоцитопении у здоровых доношенных новорожденных. FNAIT является редким заболеванием с частотой около 1 на 1000 живых новорожденных. Во время беременности аллоиммунизация может происходить из-за несовместимости антигенов тромбоцитов человека (HPA) на тромбоцитах матери и плода. Аллоиммунизация и материнская продукция антител, направленных против HPA-позитивных тромбоцитов плода, приводит к тромбоцитопении и повышенному риску внутричерепных кровоизлияний (ВЧК) у плода. Клиническая картина может варьировать от кожных кровотечений до тяжелого ВЧГ, приводящего к пожизненным неврологическим осложнениям или внутриутробной смерти.

В прошлом FNAIT лечили с помощью инвазивных вмешательств и вмешательств высокого риска, включая внутриматочное переливание тромбоцитов (IUPT). С конца 20 века инвазивные внутриматочные трансфузии (ВМУ) были заменены новой, неинвазивной терапией: введением матери внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ). Эта новая терапия привела к значительному снижению риска внутриутробной гибели плода и ВМК. Вмешательство с иммуномодуляцией в полуаллогенной среде плода путем введения иммуноглобулинов (Ig) является успешным, особенно в профилактике ВЧГ. Однако антенатальное лечение с помощью ВВИГ было внедрено в качестве стандарта лечения без тщательного методологического последующего исследования детей от матерей, получавших ВВИГ. На сегодняшний день опубликовано только два исследования с последующим наблюдением у детей с ожидаемыми случаями FNAIT. Первое исследование когорты FNAIT, получавшей внутривенный иммуноглобулин, было проведено Ward et al. в 2006 году. Они пришли к выводу, что развитие детей, пролеченных по поводу FNAIT, было лучше по сравнению с их братьями и сестрами, не получавшими лечения. Их выводы были основаны на неподтвержденных опросниках, проведенных по телефону с оценкой поведенческих результатов детей, и были ограничены примерно 40% процентом выбывших из-под наблюдения. Второе последующее исследование, включающее 39 детей, было опубликовано исследовательской группой из нашего центра в 2004 году. Это исследование показало, что результаты у детей с FNAIT, подвергшихся лечению матери IVg, были аналогичны нормальной популяции. Тем не менее, это исследование включало гетерогенную группу детей с различными стратегиями лечения, включая ВМИ, что затрудняло окончательные выводы и обосновывало необходимость дополнительных исследований.

Долгосрочные стандартизированные последующие исследования случаев FNAIT без антенатального лечения и/или ICH не проводились. Естественное течение заболевания и долгосрочные последствия тромбоцитопении для развивающегося плода и новорожденного неизвестны. FNAIT определяется как заболевание, вызванное аллоантителами, приводящее к тромбоцитопении и риску кровотечения у новорожденного. В последние годы появляется все больше данных о том, что материнские аллоантитела могут также связываться с эндотелием плода и могут нарушать ангиогенез у развивающихся плодов. Неизвестно, в какой момент беременности развивающийся мозг наиболее уязвим для повреждений, вызванных аллоантителами такого типа. . Срок внутриутробного развития ВЧГ, связанного с ФНАИТ, колеблется от 23 до 42 недель, но небольшие кровотечения могут не диагностироваться. Возможно также, что этот тип аллоантител приводит не к ВЧГ, а к другому типу поражения головного мозга. Эти поражения могут оставаться субклиническими сразу после рождения, но приводить к задержке развития в долгосрочной перспективе. Эти знания могут представлять большой интерес при консультировании родителей с риском FNAIT или при написании руководств.

Уже 3 десятилетия обсуждается общероссийский скрининг на ФНАИТ для своевременного выявления беременности с аллоантителами и начала лечения для профилактики кровотечений. Если аллоантитела приведут к повреждению головного мозга в долгосрочной перспективе также и у пациентов без большого ВМК, это может иметь большое значение в дебатах о введении национальной программы скрининга. Поэтому исследователи хотят подчеркнуть, что требуется больше знаний о долгосрочном развитии выживших после FNAIT.

Медицинский центр Лейденского университета (LUMC), национальный центр фетальной терапии в Нидерландах, имеет тесное и долгосрочное сотрудничество с Sanquin. Это сотрудничество предлагает уникальную возможность оценить большую и полную когорту детей с FNAIT. LUMC и Sanquin являются общенациональными справочными центрами для FNAIT и стремятся улучшить своевременное выявление случаев высокого риска, которые нуждаются во внутриматочной терапии. Эта исследовательская группа из национальных экспертных центров предназначена для оценки долгосрочных результатов у детей с FNAIT и описания естественного течения детей, пострадавших от FNAIT, и долгосрочных эффектов данной терапии.

ЦЕЛЬ Основная цель состоит в том, чтобы определить баллы по когнитивному тесту детей с диагнозом FNAIT без и с дородовым лечением.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Исследователи проведут обсервационное когортное исследование. Будут оцениваться долгосрочные исходы развития нервной системы у детей, пострадавших от FNAIT. Все дети, родившиеся в период с 2002 по 2017 год и у которых диагностирована ТНВП, имеют право на последующее обследование и будут приглашены для обследования в нашу амбулаторную клинику. Выжившие после FNAIT будут разделены на две группы; когорта 1 будет состоять из выживших после FNAIT без антенатального лечения, когорта 2 будет состоять из выживших после FNAIT, которые были ожидаемы антенатально и, следовательно, матери были назначены ВВИГ.

Регистрация в этом исследовании будет осуществляться через LUMC и Stichting Sanquin Bloedvoorziening. LUMC является национальным справочным центром по внутриматочной терапии, а Sanquin является национальной справочной лабораторией для диагностики FNAIT. Ретроспективно дела FNAIT будут собираться и запрашиваться разрешение напрямую или через направляющего специалиста.

После информированного согласия когнитивные функции ребенка будут оцениваться с помощью формального психологического теста когнитивных функций. В зависимости от возраста родители заполняют стандартизированный вопросник о поведении и уровне качества жизни. Академическая успеваемость будет оцениваться путем сбора самых последних результатов теста CITO из голландской системы мониторинга учеников, разработанной Национальным институтом измерения образования. Оценка распространенности возможных поздних эффектов ВВИГ на иммунную систему будет проводиться с помощью опросников о распространенности аллергии, астмы, экземы и течения инфекций с помощью опросников. Родителей и детей в возрасте 12 лет и старше просят дать согласие на запрос медицинских справок из родильного или неонатологического отделения для получения перинатальных и неонатальных данных.

В этом исследовании не будут проводиться лабораторные тесты, однако в этом исследовании будут задействованы данные лабораторных тестов, которые были выполнены на момент постановки диагноза FNAIT.

После оценки будет составлен отчет по наблюдениям и результатам тестирования, этот отчет будет отправлен родителям.