Neurovývojový výsledek po fetální neonatální alloimunitní trombocytopenii (NOFNAIT)

ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ Fetální a neonatální aloimunitní trombocytopenie (FNAIT) je nejčastější příčinou trombocytopenie u jinak zdravých novorozenců narozených v termínu. FNAIT je vzácné onemocnění s odhadovanou incidencí kolem 1 na 1000 živých novorozenců. Během těhotenství může dojít k aloimunizaci kvůli nekompatibilitě lidských destičkových antigenů (HPA) na krevních destičkách matky a plodu. Aloimunizace a mateřská produkce protilátek namířených proti HPA-pozitivním fetálním destičkám vede k trombocytopenii a zvýšenému riziku intrakraniálních hemoragií (ICH) u plodu. Klinický obraz se může lišit od kožního krvácení až po těžkou ICH, která vede k celoživotním neurologickým následkům nebo intrauterinní smrti.

V minulosti byla FNAIT řízena invazivními a vysoce rizikovými intervencemi včetně intrauterinní transfuze krevních destiček (IUPT). Od konce 20. století byly invazivní intrauterinní transfuze (IUT) nahrazeny novou, neinvazivní terapií: mateřskou aplikací intravenózního imunoglobulinu (IVIg). Tato nová terapie vedla k významně nižšímu riziku intrauterinní smrti plodu a ICH. Zejména v prevenci ICH je úspěšná intervence s imunomodulací v semi-alogenním prostředí plodu podáváním imunoglobulinů (Ig). Prenatální léčba IVIg však byla zavedena jako standardní péče bez silného metodologického sledování dětí matek léčených IVIg. Dosud byly publikovány pouze dvě následné studie u dětí s očekávanými případy FNAIT. První studii FNAIT kohorty léčené IVIg provedli Ward et al. v roce 2006. Došli k závěru, že vývoj dětí léčených pro FNAIT byl lepší ve srovnání s jejich neléčenými sourozenci. Jejich závěry byly založeny na nevalidovaných dotaznících odebraných po telefonu, které posuzovaly výsledky chování dětí, a byly omezeny ~40% mírou ztráty při sledování. Druhá navazující studie zahrnující 39 dětí byla publikována výzkumnou skupinou z našeho centra v roce 2004. Tento výzkum uvedl, že výsledek u dětí s FNAIT a vystavených mateřské léčbě IVIg byl podobný jako u normální populace. Tato studie však zahrnovala heterogenní skupinu dětí s různými léčebnými strategiemi včetně IUT, což bránilo konečným závěrům a zdůvodňovalo potřebu dalšího výzkumu.

U případů FNAIT bez prenatální léčby a/nebo ICH nebyly provedeny žádné dlouhodobé standardizované následné studie. Přirozený průběh onemocnění a dlouhodobé účinky trombocytopenie na vyvíjející se plod a novorozence nejsou známy. FNAIT je definována jako onemocnění způsobené aloprotilátkami, které vede k trombocytopenii a riziku krvácení u novorozence. V posledních letech přibývá důkazů, že mateřské aloprotilátky se mohou také vázat na fetální endotel a mohou narušit angiogenezi u vyvíjejících se plodů. Není známo, ve kterém okamžiku těhotenství je vyvíjející se mozek nejzranitelnější vůči poškození vyvolanému těmito druhy aloprotilátek. . Načasování ICH spojeného s FNAIT během života plodu se pohybuje od 23 do 42 týdnů, ale malé krvácení nemusí být diagnostikováno. Může se také stát, že tento typ aloprotilátek nevede k ICH, ale k jinému typu poškození mozku. Tyto léze mohou zůstat subklinické přímo po narození, ale z dlouhodobého hlediska vedou k opoždění vývoje. Tyto znalosti mohou být velmi zajímavé při poradenství rodičům s rizikem FNAIT nebo při psaní pokynů.

Již 3 desetiletí se diskutuje o celostátním screeningu FNAIT s cílem včas odhalit těhotenství s aloprotilátkami a zahájit léčbu k prevenci krvácení. Pokud aloprotilátky vedou k poškození mozku dlouhodobě také u pacientů bez velké ICH, může to mít velké důsledky v debatě o zavedení národního screeningového programu. Vyšetřovatelé proto chtějí zdůraznit, že je zapotřebí více znalostí o dlouhodobém vývoji přeživších FNAIT.

Leiden University Medical Center (LUMC), národní centrum fetální terapie v Nizozemsku, úzce a dlouhodobě spolupracuje se Sanquinem. Tato spolupráce nabízí jedinečnou příležitost zhodnotit velkou a kompletní kohortu dětí s FNAIT. LUMC a Sanquin jsou celostátní referenční centra pro FNAIT a zavázali se zlepšit včasnou detekci vysoce rizikových případů, které potřebují intrauterinní terapii. Tato výzkumná skupina z národních odborných center je určena k hodnocení dlouhodobých výsledků u dětí s FNAIT a popisuje přirozenou historii dětí postižených FNAIT a dlouhodobé účinky dané terapie.

CÍL Primárním cílem je určit skóre kognitivního testu u dětí s diagnózou FNAIT bez a s prenatální léčbou.

NÁVRH STUDIE Vyšetřovatelé provedou observační kohortovou studii. Bude hodnocen dlouhodobý neurovývojový výsledek dětí postižených FNAIT. Všechny děti narozené v letech 2002 až 2017 s diagnózou FNAIT jsou způsobilé k následnému posouzení a budou pozvány k posouzení do naší ambulance. Přeživší FNAIT budou shromážděni ve dvou kohortách; kohorta 1 se bude skládat z přeživších FNAIT bez prenatální léčby, kohorta 2 bude sestávat z přeživších FNAIT, u kterých se předpokladem předpokládalo, a proto byla matce podána léčba IVIg.

Zápis do této studie bude probíhat prostřednictvím LUMC a Stichting Sanquin Bloedvoorziening. LUMC je národní referenční centrum pro intrauterinní terapii a Sanquin je národní referenční laboratoř pro diagnostiku FNAIT. Případy FNAIT budou zpětně shromažďovány a požádány o povolení přímo nebo prostřednictvím doporučujícího specialisty.

Po informovaném souhlasu budou kognitivní funkce dítěte hodnoceny formálním psychologickým testem kognitivních funkcí. Podle věku rodiče vyplní standardizovaný behaviorální a HRQoL dotazník. Akademický výkon bude hodnocen shromažďováním nejnovějších výsledků testů CITO z holandského systému monitorování žáků vyvinutého Národním institutem pro měření vzdělávání. Hodnocení prevalence možných pozdních účinků IVIg na imunitní systém bude hodnoceno dotazníky o prevalenci alergií, astmatu, ekzémů a průběhu infekcí pomocí dotazníků. Rodiče a děti ve věku 12 let a starší jsou požádány o souhlas s vyžádáním lékařských dopisů z porodnice nebo neonatologického oddělení k získání perinatálních a novorozeneckých údajů.

V této studii nebudou prováděny žádné laboratorní testy, nicméně data z laboratorních testů, které byly provedeny v době diagnostiky FNAIT, budou zahrnuty do této studie.

Po posouzení bude z pozorování a výsledků testů vypracována zpráva, která bude zaslána rodičům.