Résultat neurodéveloppemental après une thrombocytopénie alloimmune fœtale néonatale (NOFNAIT)

INTRODUCTION ET JUSTIFICATION La thrombocytopénie allo-immune fœtale et néonatale (FNAIT) est la cause la plus fréquente de thrombocytopénie chez les nouveau-nés nés à terme par ailleurs en bonne santé. La FNAIT est une maladie rare dont l'incidence est estimée à environ 1 pour 1000 nouveau-nés vivants. Pendant la grossesse, une allo-immunisation peut survenir en raison de l'incompatibilité des antigènes plaquettaires humains (HPA) sur les plaquettes maternelles et fœtales. L'allo-immunisation et la production maternelle d'anticorps dirigés contre les plaquettes fœtales HPA-positives entraînent une thrombocytopénie et un risque accru d'hémorragies intracrâniennes (ICH) chez le fœtus. La présentation clinique peut varier de saignements cutanés à une ICH grave entraînant des séquelles neurologiques à vie ou une mort intra-utérine.

Dans le passé, la FNAIT était gérée avec des interventions invasives et à haut risque, y compris la transfusion intra-utérine de plaquettes (IUPT). Depuis la fin du XXe siècle, les transfusions intra-utérines invasives (IUT) ont été remplacées par une nouvelle thérapie non invasive : l'administration maternelle d'immunoglobuline intraveineuse (IgIV). Cette nouvelle thérapie a entraîné une réduction significative du risque de mort fœtale intra-utérine et d'ICH. L'intervention avec modulation immunitaire dans l'environnement semi-allogénique du fœtus par l'administration d'immunoglobulines (Ig) est couronnée de succès, en particulier dans la prévention de l'ICH. Cependant, le traitement prénatal par IgIV a été mis en œuvre comme norme de soins sans une solide recherche méthodologique de suivi des enfants de mères traitées par IgIV. À ce jour, seules deux études de suivi ont été publiées chez des enfants avec des cas anticipés de FNAIT. La première étude d'une cohorte FNAIT traitée par IgIV a été réalisée par Ward et al. en 2006. Ils ont conclu que le développement des enfants traités pour FNAIT était meilleur que celui de leurs frères et sœurs non traités. Leurs conclusions étaient basées sur des questionnaires non validés pris par téléphone, évaluant les résultats comportementaux des enfants et étaient limitées par un taux de perdus de vue d'environ 40 %. Une deuxième étude de suivi incluant 39 enfants a été publiée par un groupe de recherche de notre centre en 2004. Cette recherche a indiqué que les résultats chez les enfants atteints de FNAIT et exposés au traitement maternel par IgIV étaient similaires à ceux de la population normale. Cependant, cette étude comprenait un groupe hétérogène d'enfants avec différentes stratégies de traitement, y compris l'IUT, ce qui entrave les conclusions définitives et justifie la nécessité de recherches supplémentaires.

Aucune étude de suivi standardisée à long terme n'a été réalisée sur les cas de FNAIT sans traitement prénatal et/ou HIC. L'évolution naturelle de la maladie et les effets à long terme de la thrombocytopénie sur le développement du fœtus et du nouveau-né sont inconnus. La FNAIT est définie comme une maladie causée par des allo-anticorps, entraînant une thrombocytopénie et un risque hémorragique chez le nouveau-né. Au cours des dernières années, il a été de plus en plus prouvé que les allo-anticorps maternels peuvent également se lier à l'endothélium fœtal et nuire à l'angiogenèse chez les fœtus en développement. On ne sait pas à quel moment de la grossesse le cerveau en développement est le plus vulnérable aux dommages induits par ce type d'allo-anticorps. . Le moment de la vie fœtale associé à la FNAIT ICH varie de 23 à 42 semaines, mais de petits saignements peuvent ne pas être diagnostiqués. Il se peut également que ces types d'allo-anticorps ne conduisent pas à l'ICH mais à d'autres types de lésions cérébrales. Ces lésions peuvent rester subcliniques directement après la naissance mais entraîner un retard de développement à long terme. Ces connaissances peuvent être d'un grand intérêt lors de conseils aux parents à risque de FNAIT ou lors de la rédaction de lignes directrices.

Depuis 3 décennies, un dépistage national sur FNAIT pour détecter à temps les grossesses avec des allo-anticorps et commencer un traitement pour prévenir les saignements est en discussion. Si les allo-anticorps entraînent des lésions cérébrales à long terme également chez les patients sans HIC importante, cela pourrait avoir des implications importantes dans le débat sur l'introduction d'un programme national de dépistage. Par conséquent, les enquêteurs veulent souligner qu'il est nécessaire d'avoir plus de connaissances sur le développement à long terme des survivants du FNAIT.

Le Leiden University Medical Center (LUMC), un centre national de thérapie fœtale aux Pays-Bas, entretient une collaboration étroite et durable avec Sanquin. Cette collaboration offre une occasion unique d'évaluer une vaste et complète cohorte d'enfants atteints de FNAIT. LUMC et Sanquin sont tous deux des centres de référence nationaux pour la FNAIT et se sont engagés à améliorer la détection rapide des cas à haut risque nécessitant une thérapie intra-utérine. Ce groupe de recherche des centres d'expertise nationaux est désigné pour évaluer les résultats à long terme chez les enfants atteints de FNAIT et décrire l'histoire naturelle des enfants atteints de FNAIT et les effets à long terme d'une thérapie donnée.

OBJECTIF L'objectif principal est de déterminer le score des tests cognitifs des enfants diagnostiqués avec FNAIT sans et avec traitement prénatal.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Les investigateurs réaliseront une étude de cohorte observationnelle. Le résultat neurodéveloppemental à long terme des enfants touchés par la FNAIT sera évalué. Tous les enfants nés entre 2002 et 2017 et ayant reçu un diagnostic de FNAIT sont éligibles à une évaluation de suivi et seront invités à une évaluation à notre clinique externe. Les survivants du FNAIT seront regroupés en deux cohortes ; la cohorte 1 sera composée de survivants FNAIT sans traitement prénatal, la cohorte 2 sera composée de survivants FNAIT qui étaient attendus avant la naissance et donc un traitement IgIV à la mère a été administré.

L'inscription à cette étude se fera via le LUMC et Stichting Sanquin Bloedvoorziening. Le LUMC est le centre national de référence pour la thérapie intra-utérine et Sanquin est le laboratoire national de référence pour le diagnostic de la FNAIT. Rétrospectivement, les cas FNAIT seront collectés et demandés pour autorisation directement ou via un spécialiste référent.

Après consentement éclairé, le fonctionnement cognitif de l'enfant sera évalué à l'aide d'un test psychologique formel de fonctionnement cognitif. Selon l'âge, les parents rempliront un questionnaire comportemental et HRQoL standardisé. Les performances académiques seront évaluées en collectant les résultats des tests CITO les plus récents du système néerlandais de surveillance des élèves développé par l'Institut national de mesure de l'éducation. L'évaluation de la prévalence des éventuels effets tardifs des IgIV sur le système immunitaire sera évaluée par des questionnaires sur la prévalence des allergies, de l'asthme, de l'eczéma et de l'évolution des infections par des questionnaires. Les parents et les enfants, lorsqu'ils ont 12 ans ou plus, sont invités à consentir à demander les lettres médicales de la maternité ou du service de néonatologie pour obtenir des données périnatales et néonatales.

Aucun test de laboratoire ne sera effectué dans cette étude, mais les données des tests de laboratoire qui ont été effectués au moment du diagnostic de FNAIT seront impliquées dans cette étude.

Après évaluation un rapport sera fait à partir des observations et des résultats des tests, ce rapport sera envoyé aux parents.