Neurologische uitkomst na foetale neonatale allo-immune trombocytopenie (NOFNAIT)

INLEIDING EN RATIONALE Foetale en neonatale allo-immune trombocytopenie (FNAIT) is de meest voorkomende oorzaak van trombocytopenie bij overigens gezonde voldragen pasgeborenen. FNAIT is een zeldzame ziekte met een geschatte incidentie van ongeveer 1 op de 1000 levende pasgeborenen. Tijdens de zwangerschap kan allo-immunisatie optreden als gevolg van onverenigbaarheid van de menselijke bloedplaatjesantigenen (HPA) op de maternale en foetale bloedplaatjes. Allo-immunisatie en maternale productie van antilichamen gericht tegen de HPA-positieve foetale bloedplaatjes, leidt tot trombocytopenie en een verhoogd risico op intracraniale bloedingen (ICH) bij de foetus. De klinische presentatie kan variëren van huidbloedingen tot ernstige ICH die leiden tot levenslange neurologische gevolgen of intra-uteriene dood.

In het verleden werd FNAIT beheerd met invasieve en risicovolle interventies, waaronder intra-uteriene bloedplaatjestransfusie (IUPT). Sinds het einde van de 20e eeuw werden invasieve intra-uteriene transfusies (IUT) vervangen door een nieuwe, niet-invasieve therapie: maternale toediening van intraveneus immunoglobuline (IVIg). Deze nieuwe therapie resulteerde in een significant lager risico op intra-uteriene foetale dood en ICH. Interventie met immuunmodulatie in de semi-allogene omgeving van de foetus door toediening van immunoglobulinen (Ig) is succesvol, vooral bij het voorkomen van ICH. Prenatale behandeling met IVIg is echter geïmplementeerd als standaardbehandeling zonder sterk methodologisch vervolgonderzoek bij kinderen van moeders die met IVIg zijn behandeld. Tot op heden zijn er slechts twee vervolgstudies gepubliceerd bij kinderen met verwachte FNAIT-gevallen. De eerste studie van een FNAIT-cohort behandeld met IVIg werd gedaan door Ward et al. in 2006. Ze concludeerden dat de ontwikkeling van kinderen die voor FNAIT werden behandeld beter was dan die van hun niet-behandelde broers en zussen. Hun conclusies waren gebaseerd op niet-gevalideerde vragenlijsten die telefonisch werden afgenomen, waarbij het gedragsresultaat van de kinderen werd beoordeeld en werden beperkt door een verlies van ~ 40% tot follow-up. Een tweede vervolgonderzoek met 39 kinderen werd in 2004 gepubliceerd door een onderzoeksgroep van ons centrum. Dit onderzoek verklaarde dat de uitkomst bij kinderen met FNAIT en blootgesteld aan IVIg-behandeling door de moeder vergelijkbaar was met de normale populatie. Deze studie omvatte echter een heterogene groep kinderen met verschillende behandelstrategieën, waaronder IUT, wat definitieve conclusies belemmerde en de behoefte aan meer onderzoek onderbouwde.

Er zijn geen gestandaardiseerde vervolgonderzoeken op lange termijn uitgevoerd naar FNAIT-gevallen zonder prenatale behandeling en/of ICH. Het natuurlijke beloop van de ziekte en de langetermijneffecten van trombocytopenie op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene zijn onbekend. FNAIT wordt gedefinieerd als een ziekte die wordt veroorzaakt door allo-antistoffen, resulterend in trombocytopenie en een risico op bloedingen bij de pasgeborene. De laatste jaren is er steeds meer bewijs dat de allo-antilichamen van de moeder ook kunnen binden aan het foetale endotheel en de angiogenese bij de zich ontwikkelende foetussen kunnen belemmeren. Het is niet bekend op welk moment in de zwangerschap de zich ontwikkelende hersenen het meest kwetsbaar zijn voor schade veroorzaakt door dit soort allo-antilichamen. . De timing in het leven van de foetus met FNAIT-geassocieerde ICH varieert van 23 tot 42 weken, maar kleine bloedingen worden mogelijk niet gediagnosticeerd. Het kan ook zijn dat dit type allo-antistoffen niet leidt tot ICH maar tot andere soorten hersenbeschadiging. Deze laesies kunnen direct na de geboorte subklinisch blijven, maar leiden op lange termijn tot ontwikkelingsachterstand. Deze kennis kan van groot belang zijn bij de begeleiding van ouders met een risico op FNAIT of bij het schrijven van richtlijnen.

Al 3 decennia wordt er gesproken over een landelijke screening op FNAIT om zwangerschappen met antistoffen tijdig op te sporen en behandeling ter voorkoming van bloedingen te starten. Als allo-antistoffen op lange termijn ook bij patiënten zonder grote ICH tot hersenbeschadiging leiden, kan dat grote implicaties hebben in de discussie over de invoering van een landelijk bevolkingsonderzoek. Daarom willen de onderzoekers onderstrepen dat er meer kennis nodig is over de langetermijnontwikkeling van FNAIT-overlevers.

Het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), een landelijk centrum voor foetale therapie in Nederland, heeft een nauwe en langdurige samenwerking met Sanquin. Deze samenwerking biedt een unieke kans om een ​​groot en compleet cohort kinderen met FNAIT te evalueren. Het LUMC en Sanquin zijn beide landelijke verwijscentra voor FNAIT en zetten zich in voor een betere tijdige opsporing van hoogrisicogevallen die intra-uteriene therapie nodig hebben. Deze onderzoeksgroep van de landelijke expertisecentra is aangewezen om de langetermijnuitkomsten bij kinderen met FNAIT te beoordelen en het natuurlijke beloop van kinderen met FNAIT en de langetermijneffecten van een bepaalde therapie te beschrijven.

DOELSTELLING Het primaire doel is het bepalen van de cognitieve testscore van kinderen met de diagnose FNAIT zonder en met prenatale behandeling.

ONDERZOEKSOPZET De onderzoekers voeren een observationele cohortstudie uit. De neurologische uitkomst op lange termijn van kinderen met FNAIT zal worden geëvalueerd. Alle kinderen geboren tussen 2002 en 2017 en gediagnosticeerd met FNAIT komen in aanmerking voor vervolgonderzoek en worden uitgenodigd voor een onderzoek op onze polikliniek. De overlevenden van de FNAIT worden verzameld in twee cohorten; cohort 1 zal bestaan ​​uit FNAIT-overlevenden zonder prenatale behandeling, cohort 2 zal bestaan ​​uit FNAIT-overlevenden die prenataal waren verwacht en waarvoor IVIg-behandeling aan de moeder werd gegeven.

Inschrijving voor dit onderzoek vindt plaats via het LUMC en Stichting Sanquin Bloedvoorziening. Het LUMC is landelijk verwijscentrum voor intra-uteriene therapie en Sanquin is landelijk referentielaboratorium voor de diagnostiek van FNAIT. Achteraf worden FNAIT-zaken verzameld en direct of via verwijzend specialist om toestemming gevraagd.

Na geïnformeerde toestemming wordt het cognitief functioneren van het kind beoordeeld met een formele psychologische test van cognitief functioneren. Afhankelijk van de leeftijd zullen de ouders een gestandaardiseerde vragenlijst over gedrag en kwaliteit van leven invullen. Leerprestaties worden beoordeeld door het verzamelen van de meest recente CITO-toetsscores uit het Nederlandse Leerlingvolgsysteem dat is ontwikkeld door het Rijksinstituut voor Onderwijsmeting. Beoordeling van de prevalentie van mogelijke late effecten van IVIg op het immuunsysteem zal worden beoordeeld door middel van vragenlijsten over de prevalentie van allergieën, astma, eczeem en het verloop van infecties door middel van vragenlijsten. Ouders en kinderen vanaf 12 jaar worden toestemming gevraagd voor het opvragen van de medische brieven van de afdeling kraamzorg of neonatologie voor het verkrijgen van perinatale en neonatale gegevens.

Er zullen geen laboratoriumtests worden uitgevoerd in dit onderzoek, maar gegevens van de laboratoriumtests die werden uitgevoerd op het tijdstip van de diagnose van FNAIT zullen bij dit onderzoek worden betrokken.

Na beoordeling wordt er een verslag gemaakt van de waarnemingen en testresultaten, dit verslag wordt naar de ouders gestuurd.