Resultado do neurodesenvolvimento após trombocitopenia aloimune fetal neonatal (NOFNAIT)

INTRODUÇÃO E FUNDAMENTOS A trombocitopenia aloimune fetal e neonatal (FNAIT) é a causa mais comum de trombocitopenia em recém-nascidos a termo saudáveis. A PAAF é uma doença rara com incidência estimada em cerca de 1 por 1.000 recém-nascidos vivos. Durante a gravidez, a aloimunização pode ocorrer devido à incompatibilidade dos Antígenos Plaquetários Humanos (HPA) nas plaquetas maternas e fetais. A aloimunização e a produção materna de anticorpos dirigidos contra as plaquetas fetais HPA-positivas levam à trombocitopenia e a um risco aumentado de hemorragias intracranianas (ICH) no feto. A apresentação clínica pode variar de sangramentos cutâneos a HIC grave, levando a sequelas neurológicas vitalícias ou morte intra-uterina.

No passado, a FNAIT era controlada com intervenções invasivas e de alto risco, incluindo transfusão intrauterina de plaquetas (IUPT). Desde o final do século XX, as transfusões intrauterinas (TIU) invasivas foram substituídas por uma nova terapia não invasiva: a administração materna de imunoglobulina intravenosa (IgIV). Esta nova terapia resultou em um risco significativamente menor de morte fetal intra-uterina e HIC. A intervenção com modulação imune no ambiente semi-alogênico do feto pela administração de imunoglobulinas (Ig) é bem-sucedida, principalmente na prevenção da HIC. No entanto, o tratamento pré-natal com IVIg foi implementado como padrão de cuidado sem uma forte pesquisa metodológica de acompanhamento de crianças de mães tratadas com IVIg. Até o momento, apenas dois estudos de acompanhamento foram publicados em crianças com casos antecipados de FNAIT. O primeiro estudo de uma coorte de FNAIT tratada com IVIg foi feito por Ward et al. em 2006. Eles concluíram que o desenvolvimento de crianças tratadas para FNAIT foi melhor em comparação com seus irmãos não tratados. Suas conclusões foram baseadas em questionários não validados feitos por telefone, avaliando o resultado comportamental das crianças e foram limitadas por uma taxa de aproximadamente 40% de perda de acompanhamento. Um segundo estudo de acompanhamento incluindo 39 crianças foi publicado por um grupo de pesquisa de nosso centro em 2004. Esta pesquisa afirmou que o resultado em crianças com FNAIT e expostas ao tratamento materno com IVIg foi semelhante à população normal. No entanto, este estudo incluiu um grupo heterogêneo de crianças com diferentes estratégias de tratamento, incluindo IUT, dificultando conclusões definitivas e substanciando a necessidade de mais pesquisas.

Nenhum estudo de acompanhamento padronizado de longo prazo foi realizado em casos de FNAIT sem tratamento pré-natal e/ou HIC. O curso natural da doença e os efeitos a longo prazo da trombocitopenia no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos. A PAAF é definida como uma doença causada por aloanticorpos, resultando em trombocitopenia e risco de sangramento no neonato. Nos últimos anos, estão aumentando as evidências de que os aloanticorpos maternos também podem se ligar ao endotélio fetal e prejudicar a angiogênese nos fetos em desenvolvimento. Não se sabe em que momento da gravidez o cérebro em desenvolvimento é mais vulnerável a danos induzidos por esse tipo de aloanticorpos . O tempo na vida fetal do ICH associado à FNAIT varia de 23 a 42 semanas, mas pequenos sangramentos podem não ser diagnosticados. Também pode ser que esses tipos de aloanticorpos não levem à HIC, mas a outro tipo de dano cerebral. Essas lesões podem permanecer subclínicas logo após o nascimento, mas levar a um atraso no desenvolvimento a longo prazo. Esse conhecimento pode ser de grande interesse ao aconselhar pais com risco de FNAIT ou ao escrever diretrizes.

Há 3 décadas se discute uma triagem nacional da FNAIT para detectar gestações com aloanticorpos a tempo e iniciar o tratamento para prevenir sangramentos. Se os aloanticorpos levarem a danos cerebrais a longo prazo também em pacientes sem HIC grande, isso pode ter grandes implicações no debate sobre a introdução de um programa nacional de triagem. Portanto, os investigadores querem sublinhar que é necessário mais conhecimento sobre o desenvolvimento a longo prazo dos sobreviventes da FNAIT.

O Centro Médico da Universidade de Leiden (LUMC), um centro nacional de terapia fetal na Holanda, tem uma colaboração estreita e duradoura com a Sanquin. Esta colaboração oferece uma oportunidade única para avaliar uma grande e completa coorte de crianças com FNAIT. LUMC e Sanquin são centros de referência nacional para FNAIT e comprometidos em melhorar a detecção oportuna de casos de alto risco que precisam de terapia intra-uterina. Este grupo de pesquisa dos centros nacionais de especialização é designado para avaliar o resultado a longo prazo em crianças com FNAIT e descrever a história natural de crianças afetadas por FNAIT e os efeitos a longo prazo de uma determinada terapia.

OBJETIVO O objetivo primário é determinar a pontuação do teste cognitivo de crianças com diagnóstico de PAAF sem e com tratamento pré-natal.

DESENHO DO ESTUDO Os investigadores realizarão um estudo de coorte observacional. O resultado do neurodesenvolvimento a longo prazo de crianças afetadas por FNAIT será avaliado. Todas as crianças nascidas entre 2002 e 2017 e diagnosticadas com PAAF são elegíveis para avaliação de acompanhamento e serão convidadas para uma avaliação em nosso ambulatório. Os sobreviventes da FNAIT serão coletados em duas coortes; a coorte 1 consistirá em sobreviventes de FNAIT sem tratamento pré-natal, a coorte 2 consistirá de sobreviventes de FNAIT que foram antecipados no pré-natal e, portanto, foi administrado tratamento com IVIg à mãe.

A inscrição neste estudo ocorrerá através do LUMC e Stichting Sanquin Bloedvoorziening. O LUMC é centro de referência nacional para terapia intrauterina e o Sanquin é laboratório de referência nacional para diagnóstico de PAAF. Retrospectivamente, os casos de FNAIT serão coletados e solicitados a obter permissão diretamente ou por meio de um especialista de referência.

Após o consentimento informado, o funcionamento cognitivo da criança será avaliado com um teste psicológico formal de funcionamento cognitivo. De acordo com a idade, os pais preencherão um questionário padronizado comportamental e de QVRS. O desempenho acadêmico será avaliado pela coleta das pontuações mais recentes do teste CITO do sistema holandês de monitoramento de alunos desenvolvido pelo National Institute for Educational Measurement. A avaliação da prevalência de possíveis efeitos tardios do IVIg no sistema imunológico será avaliada por meio de questionários sobre a prevalência de alergias, asma, eczema e evolução das infecções por meio de questionários. Pais e filhos, a partir de 12 anos de idade, são solicitados a obter consentimento para solicitar as cartas médicas da maternidade ou enfermaria de neonatologia para obtenção de dados perinatais e neonatais.

Nenhum exame laboratorial será realizado neste estudo, no entanto, os dados dos exames laboratoriais que foram realizados no momento do diagnóstico da PAAF serão envolvidos neste estudo.

Após a avaliação será feito um relatório das observações e resultados dos testes, este relatório será enviado aos pais.