Neuroentwicklungsergebnis nach fötaler neonataler Alloimmun-Thrombozytopenie (NOFNAIT)

EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG Fetale und neonatale Alloimmunthrombozytopenie (FNAIT) ist die häufigste Ursache für Thrombozytopenie bei ansonsten gesunden, termingeborenen Neugeborenen. FNAIT ist eine seltene Erkrankung mit einer geschätzten Inzidenz von etwa 1 pro 1000 lebenden Neugeborenen. Während der Schwangerschaft kann es aufgrund der Inkompatibilität der humanen Thrombozytenantigene (HPA) auf den mütterlichen und fetalen Thrombozyten zu einer Alloimmunisierung kommen. Alloimmunisierung und mütterliche Produktion von Antikörpern, die gegen die HPA-positiven fötalen Blutplättchen gerichtet sind, führt zu Thrombozytopenie und einem erhöhten Risiko für intrakranielle Blutungen (ICH) beim Fötus. Das klinische Erscheinungsbild kann von Hautblutungen bis zu schwerer ICB reichen, was zu lebenslangen neurologischen Folgen oder intrauterinem Tod führen kann.

In der Vergangenheit wurde FNAIT mit invasiven und risikoreichen Eingriffen einschließlich intrauteriner Thrombozytentransfusion (IUPT) behandelt. Seit dem Ende des 20. Jahrhunderts wurden invasive intrauterine Transfusionen (IUT) durch eine neue, nicht-invasive Therapie ersetzt: die mütterliche Verabreichung von intravenösem Immunglobulin (IVIg). Diese neuartige Therapie führte zu einem signifikant geringeren Risiko für intrauterinen Fruchttod und ICB. Eine Intervention mit Immunmodulation in der semiallogenen Umgebung des Fötus durch Verabreichung von Immunglobulinen (Ig) ist erfolgreich, insbesondere bei der Verhinderung von ICB. Die vorgeburtliche Behandlung mit IVIg wurde jedoch als Behandlungsstandard eingeführt, ohne dass strenge methodische Nachuntersuchungen an Kindern von Müttern durchgeführt wurden, die mit IVIg behandelt wurden. Bisher wurden nur zwei Folgestudien bei Kindern mit erwarteten FNAIT-Fällen veröffentlicht. Die erste Studie einer mit IVIg behandelten FNAIT-Kohorte wurde von Ward et al. in 2006. Sie kamen zu dem Schluss, dass die Entwicklung von Kindern, die wegen FNAIT behandelt wurden, im Vergleich zu ihren nicht behandelten Geschwistern besser war. Ihre Schlussfolgerungen basierten auf nicht validierten Fragebögen, die telefonisch ausgefüllt wurden, um das Verhaltensergebnis der Kinder zu bewerten, und waren durch eine Verlustquote von ~40 % begrenzt. Eine zweite Folgestudie mit 39 Kindern wurde 2004 von einer Forschungsgruppe unseres Zentrums veröffentlicht. Diese Studie ergab, dass das Ergebnis bei Kindern mit FNAIT, die einer mütterlichen IVIg-Behandlung ausgesetzt waren, ähnlich war wie bei der normalen Bevölkerung. Diese Studie umfasste jedoch eine heterogene Gruppe von Kindern mit unterschiedlichen Behandlungsstrategien, einschließlich IUT, was endgültige Schlussfolgerungen behinderte und die Notwendigkeit weiterer Forschung untermauerte.

Bei FNAIT-Fällen ohne vorgeburtliche Behandlung und/oder ICB wurden keine standardisierten Langzeit-Follow-up-Studien durchgeführt. Der natürliche Krankheitsverlauf und die langfristigen Auswirkungen einer Thrombozytopenie auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene sind unbekannt. FNAIT ist definiert als eine durch Alloantikörper verursachte Erkrankung, die zu einer Thrombozytopenie und einem Blutungsrisiko beim Neugeborenen führt. In den letzten Jahren mehren sich die Hinweise darauf, dass die mütterlichen Alloantikörper auch an das fötale Endothelium binden und die Angiogenese in den sich entwickelnden Föten beeinträchtigen können. Es ist nicht bekannt, zu welchem ​​Zeitpunkt in der Schwangerschaft das sich entwickelnde Gehirn am anfälligsten für Schäden ist, die durch diese Art von Alloantikörpern verursacht werden . Der Zeitpunkt im fetalen Leben FNAIT-assoziierter ICH reicht von 23 bis 42 Wochen, aber kleine Blutungen werden möglicherweise nicht diagnostiziert. Es kann auch sein, dass diese Art von Alloantikörpern nicht zu ICB, sondern zu anderen Arten von Hirnschäden führt. Diese Läsionen können direkt nach der Geburt noch subklinisch bleiben, langfristig aber zu einer Entwicklungsverzögerung führen. Dieses Wissen kann bei der Beratung von Eltern mit FNAIT-Risiko oder beim Verfassen von Leitlinien von großem Interesse sein.

Seit 3 ​​Jahrzehnten wird ein bundesweites Screening auf FNAIT diskutiert, um Schwangerschaften mit Alloantikörpern rechtzeitig zu erkennen und eine Behandlung zur Vorbeugung von Blutungen einzuleiten. Wenn Alloantikörper auch bei Patienten ohne große ICB langfristig zu zerebralen Schäden führen, könnte dies große Auswirkungen auf die Debatte um die Einführung eines nationalen Screening-Programms haben. Daher möchten die Forscher betonen, dass mehr Wissen über die langfristige Entwicklung von FNAIT-Überlebenden erforderlich ist.

Das Leiden University Medical Centre (LUMC), ein nationales Zentrum für Fetaltherapie in den Niederlanden, arbeitet eng und lang anhaltend mit Sanquin zusammen. Diese Zusammenarbeit bietet eine einzigartige Gelegenheit, eine große und vollständige Kohorte von Kindern mit FNAIT zu bewerten. LUMC und Sanquin sind beide landesweite Überweisungszentren für FNAIT und haben sich verpflichtet, die rechtzeitige Erkennung von Hochrisikofällen, die eine intrauterine Therapie benötigen, zu verbessern. Diese Forschungsgruppe aus den nationalen Kompetenzzentren soll die langfristigen Ergebnisse bei Kindern mit FNAIT bewerten und den natürlichen Verlauf von Kindern, die von FNAIT betroffen sind, sowie die langfristigen Auswirkungen einer bestimmten Therapie beschreiben.

ZIEL Das primäre Ziel ist die Bestimmung des kognitiven Testergebnisses von Kindern, bei denen FNAIT ohne und mit vorgeburtlicher Behandlung diagnostiziert wurde.

STUDIENDESIGN Die Forscher führen eine beobachtende Kohortenstudie durch. Das langfristige neurologische Entwicklungsergebnis von Kindern, die von FNAIT betroffen sind, wird bewertet. Alle Kinder, die zwischen 2002 und 2017 geboren wurden und bei denen FNAIT diagnostiziert wurde, kommen für eine Nachuntersuchung in Frage und werden zu einer Untersuchung in unserer Ambulanz eingeladen. Die FNAIT-Überlebenden werden in zwei Kohorten gesammelt; Kohorte 1 besteht aus FNAIT-Überlebenden ohne vorgeburtliche Behandlung, Kohorte 2 besteht aus FNAIT-Überlebenden, die vorgeburtlich erwartet wurden und daher eine IVIg-Behandlung der Mutter erhalten haben.

Die Einschreibung in diese Studie erfolgt über das LUMC und die Stichting Sanquin Bloedvoorziening. Das LUMC ist ein nationales Referenzzentrum für die intrauterine Therapie und Sanquin ist ein nationales Referenzlabor für die Diagnose von FNAIT. Im Nachhinein werden FNAIT-Fälle gesammelt und direkt oder über überweisende Fachärzte um Erlaubnis gebeten.

Nach informierter Zustimmung wird die kognitive Funktion des Kindes mit einem formalen psychologischen Test der kognitiven Funktion bewertet. Je nach Alter füllen die Eltern einen standardisierten Verhaltens- und HRQoL-Fragebogen aus. Die schulischen Leistungen werden bewertet, indem die neuesten CITO-Testergebnisse aus dem vom National Institute for Educational Measurement entwickelten niederländischen Schülerüberwachungssystem erfasst werden. Abschätzung der Prävalenz möglicher Spätfolgen von IVIg auf das Immunsystem durch Fragebögen zur Prävalenz von Allergien, Asthma, Ekzemen und Verlauf von Infektionen durch Fragebögen. Eltern und Kinder, die 12 Jahre oder älter sind, werden um Zustimmung gebeten, um die medizinischen Briefe von der Entbindungs- oder Neonatologiestation anzufordern, um perinatale und neonatale Daten zu erhalten.

In dieser Studie werden keine Labortests durchgeführt, jedoch werden Daten der Labortests, die zum Zeitpunkt der Diagnose von FNAIT durchgeführt wurden, in diese Studie einbezogen.

Nach der Bewertung wird ein Bericht über die Beobachtungen und Testergebnisse erstellt, dieser Bericht wird an die Eltern gesendet.