Nevroutviklingsutfall etter føtal neonatal alloimmun trombocytopeni (NOFNAIT)

INNLEDNING OG BEGRUNDELSE Føtal og neonatal alloimmun trombocytopeni (FNAIT) er den vanligste årsaken til trombocytopeni hos ellers friske, nyfødte som er født. FNAIT er en sjelden sykdom med en forekomst beregnet på rundt 1 per 1000 levende nyfødte. Under graviditet kan alloimmunisering forekomme på grunn av inkompatibilitet av humane blodplateantigener (HPA) på mors- og fosterets blodplater. Alloimmunisering og maternell produksjon av antistoffer rettet mot de HPA-positive føtale blodplatene, fører til trombocytopeni og økt risiko for intrakranielle blødninger (ICH) hos fosteret. Den kliniske presentasjonen kan variere fra hudblødninger til alvorlig ICH som fører til livslange nevrologiske følgetilstander eller intrauterin død.

Tidligere ble FNAIT behandlet med invasive og høyrisikointervensjoner inkludert intrauterin blodplatetransfusjon (IUPT). Siden slutten av 1900-tallet ble invasive intrauterine transfusjoner (IUT) erstattet av en ny, ikke-invasiv terapi: mors administrering av intravenøst ​​immunglobulin (IVIg). Denne nye behandlingen resulterte i en betydelig lavere risiko for intrauterin fosterdød og ICH. Intervensjon med immunmodulering i det semi-allogene miljøet til fosteret ved administrering av immunglobuliner (Ig) er vellykket, spesielt for å forhindre ICH. Imidlertid har prenatal behandling med IVIg blitt implementert som standardbehandling uten sterk metodisk oppfølgingsforskning av barn fra mødre behandlet med IVIg. Til dags dato har bare to oppfølgingsstudier blitt publisert på barn med forventede FNAIT-tilfeller. Den første studien av en FNAIT-kohort behandlet med IVIg ble gjort av Ward et al. i 2006. De konkluderte med at utviklingen av barn behandlet for FNAIT var bedre sammenlignet med deres ikke-behandlede søsken. Konklusjonene deres var basert på ikke-validerte spørreskjemaer tatt per telefon, og vurderte barnas atferdsmessige utfall, og var begrenset av en ~40 % tapt-til-oppfølgingsrate. En andre oppfølgingsstudie inkludert 39 barn ble publisert av en forskergruppe fra vårt senter i 2004. Denne forskningen uttalte at utfallet hos barn med FNAIT og eksponert for mors IVIg-behandling var lik normalpopulasjonen. Imidlertid inkluderte denne studien en heterogen gruppe barn med forskjellige behandlingsstrategier inkludert IUT, noe som hindrer definitive konklusjoner og underbygger behovet for mer forskning.

Ingen langsiktige standardiserte oppfølgingsstudier ble utført på FNAIT-tilfeller uten prenatal behandling og/eller ICH. Det naturlige forløpet av sykdommen og langtidsvirkningene av trombocytopeni på fosteret og nyfødte er ukjent. FNAIT er definert som en sykdom forårsaket av alloantistoffer, som resulterer i trombocytopeni og risiko for blødning hos den nyfødte. I løpet av de siste årene har det øket bevis for at mors alloantistoffer også kan binde seg til fosterets endotel og kan svekke angiogenese hos fostrene under utvikling. Det er ikke kjent i hvilket tidspunkt i svangerskapet den utviklende hjernen er mest sårbar for skade indusert av denne typen alloantistoffer. . Tidspunktet i fosterlivet FNAIT-assosiert ICH varierer fra 23 til 42 uker, men små blødninger kan ikke bli diagnostisert. Det kan også være at denne typen alloantistoffer ikke fører til ICH, men til annen type cerebral skade. Disse lesjonene kan forbli subkliniske rett etter fødselen, men føre til utviklingsforsinkelser på lang sikt. Denne kunnskapen kan være av stor interesse ved veiledning til foreldre med risiko for FNAIT eller skriftlige retningslinjer.

I 3 tiår er det diskutert en landsomfattende screening på FNAIT for å oppdage graviditeter med alloantistoffer i tide og starte behandling for å forhindre blødninger. Dersom alloantistoffer fører til cerebral skade på lang sikt også hos pasienter uten stor ICH kan dette få store implikasjoner i debatten om innføring av et nasjonalt screeningprogram. Derfor ønsker etterforskerne å understreke at det kreves mer kunnskap om den langsiktige utviklingen av FNAIT-overlevende.

Leiden University Medical Center (LUMC), et nasjonalt fosterterapisenter i Nederland, har et nært og langvarig samarbeid med Sanquin. Dette samarbeidet gir en unik mulighet til å evaluere en stor og komplett gruppe barn med FNAIT. LUMC og Sanquin er begge landsdekkende henvisningssentre for FNAIT og forpliktet til å forbedre rettidig oppdagelse av høyrisikotilfeller som trenger intrauterin terapi. Denne forskergruppen fra de nasjonale kompetansesentrene er utpekt til å vurdere langtidsresultater hos barn med FNAIT og beskrive naturhistorien til barn som er rammet av FNAIT og langtidseffektene av en gitt terapi.

MÅL Hovedmålet er å bestemme kognitive testresultater for barn diagnostisert med FNAIT uten og med svangerskapsbehandling.

STUDIEDESIGN Etterforskerne skal utføre en observasjonskohortstudie. Det langsiktige nevroutviklingsresultatet til barn rammet av FNAIT vil bli evaluert. Alle barn født mellom 2002 og 2017 og diagnostisert med FNAIT er kvalifisert for oppfølgingsvurdering og vil bli invitert til vurdering ved vår poliklinikk. FNAIT-overlevende vil bli samlet i to kohorter; kohort 1 vil bestå av FNAIT-overlevende uten fødselsbehandling, kohort 2 vil bestå av FNAIT-overlevende som var prenatalt forventet og derfor ble det gitt IVIg-behandling til mor.

Påmelding til denne studien vil skje via LUMC og Stichting Sanquin Bloedvoorziening. LUMC er nasjonalt henvisningssenter for intrauterin terapi og Sanquin er nasjonalt referanselaboratorium for å diagnostisere FNAIT. Retrospektivt FNAIT-saker vil bli samlet inn og bedt om tillatelse direkte eller via henvisende spesialist.

Etter informert samtykke vil barnets kognitive funksjon bli vurdert med en formell psykologisk test av kognitiv funksjon. I henhold til alder vil foreldrene fylle ut et standardisert atferds- og HRQoL-spørreskjema. Akademisk ytelse vil bli vurdert ved å samle inn de siste CITO-testresultatene fra det nederlandske elevovervåkingssystemet utviklet av National Institute for Educational Measurement. Vurdering av forekomst av mulige seneffekter av IVIg på immunsystemet vil bli vurdert ved spørreskjema om forekomst av allergier, astma, eksem og infeksjonsforløp ved spørreskjema. Foreldre og barn, når de er 12 år eller eldre, bes om samtykke til å be om medisinske brev fra føde- eller nyfødtavdelingen for å innhente perinatale og neonatale data.

Ingen laboratorietester vil bli utført i denne studien, men data fra laboratorietester som ble utført på tidspunktet for diagnostisering av FNAIT vil være involvert i denne studien.

Etter vurdering vil det bli laget en rapport fra observasjonene og prøvesvarene, denne rapporten vil bli sendt til foreldrene.