Resultado del desarrollo neurológico después de la trombocitopenia aloinmune fetal neonatal (NOFNAIT)

INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN La trombocitopenia aloinmune fetal y neonatal (FNAIT) es la causa más común de trombocitopenia en recién nacidos a término por lo demás sanos. La FNAIT es una enfermedad rara con una incidencia estimada en torno a 1 por cada 1000 recién nacidos vivos. Durante el embarazo puede ocurrir aloinmunización debido a la incompatibilidad de los antígenos plaquetarios humanos (HPA) en las plaquetas maternas y fetales. La aloinmunización y la producción materna de anticuerpos dirigidos contra las plaquetas fetales positivas para HPA provocan trombocitopenia y un mayor riesgo de hemorragias intracraneales (HIC) en el feto. La presentación clínica puede variar desde hemorragias cutáneas hasta hemorragia intrauterina grave que conduce a secuelas neurológicas de por vida o muerte intrauterina.

En el pasado, la FNAIT se manejaba con intervenciones invasivas y de alto riesgo, incluida la transfusión de plaquetas intrauterinas (IUPT). Desde finales del siglo XX, las transfusiones intrauterinas (TIU) invasivas fueron reemplazadas por una nueva terapia no invasiva: la administración materna de inmunoglobulina intravenosa (IgIV). Esta nueva terapia resultó en un riesgo significativamente menor de muerte fetal intrauterina e HIC. La intervención con inmunomodulación en el medio semialogénico del feto mediante la administración de inmunoglobulinas (Ig) es exitosa, especialmente en la prevención de la HIC. Sin embargo, el tratamiento prenatal con IgIV se ha implementado como estándar de atención sin una sólida investigación de seguimiento metodológico de los niños de madres tratadas con IgIV. Hasta la fecha, solo se han publicado dos estudios de seguimiento en niños con casos anticipados de FNAIT. El primer estudio de una cohorte de FNAIT tratada con IgIV fue realizado por Ward et al. en 2006. Concluyeron que el desarrollo de los niños tratados por FNAIT fue mejor en comparación con sus hermanos no tratados. Sus conclusiones se basaron en cuestionarios no validados tomados por teléfono, evaluando el resultado conductual de los niños y estaban limitadas por una tasa de pérdida de seguimiento del ~40 %. Un segundo estudio de seguimiento que incluyó a 39 niños fue publicado por un grupo de investigación de nuestro centro en 2004. Esta investigación indicó que el resultado en niños con FNAIT y expuestos al tratamiento de IgIV materna fue similar al de la población normal. Sin embargo, este estudio incluyó un grupo heterogéneo de niños con diferentes estrategias de tratamiento, incluida la TIU, lo que dificulta las conclusiones definitivas y corrobora la necesidad de más investigación.

No se realizaron estudios de seguimiento estandarizados a largo plazo de casos de FNAIT sin tratamiento prenatal y/o HIC. Se desconoce el curso natural de la enfermedad y los efectos a largo plazo de la trombocitopenia en el feto en desarrollo y el recién nacido. La FNAIT se define como una enfermedad causada por aloanticuerpos, que produce trombocitopenia y riesgo de sangrado en el recién nacido. En los últimos años, cada vez hay más pruebas de que los aloanticuerpos maternos también pueden unirse al endotelio fetal y pueden alterar la angiogénesis en los fetos en desarrollo. No se sabe en qué momento del embarazo el cerebro en desarrollo es más vulnerable al daño inducido por este tipo de aloanticuerpos. . El tiempo en la vida fetal FNAIT asociado con ICH varía de 23 a 42 semanas, pero es posible que no se diagnostique un sangrado pequeño. También puede ser que este tipo de aloanticuerpos no provoquen HIC sino otro tipo de daño cerebral. Estas lesiones pueden permanecer subclínicas directamente después del nacimiento, pero conducen a un retraso en el desarrollo a largo plazo. Este conocimiento puede ser de gran interés a la hora de asesorar a padres con riesgo de FNAIT o en la redacción de pautas.

Desde hace 3 décadas se discute un tamizaje a nivel nacional sobre FNAIT para detectar embarazos con aloanticuerpos a tiempo e iniciar tratamiento para prevenir hemorragias. Si los aloanticuerpos conducen a daño cerebral a largo plazo también en pacientes sin HIC grande, esto podría tener grandes implicaciones en el debate sobre la introducción de un programa nacional de detección. Por lo tanto, los investigadores quieren subrayar que se requiere más conocimiento sobre el desarrollo a largo plazo de los sobrevivientes de FNAIT.

El Centro Médico de la Universidad de Leiden (LUMC), un centro nacional de terapia fetal en los Países Bajos, tiene una colaboración estrecha y duradera con Sanquin. Esta colaboración ofrece una oportunidad única para evaluar una cohorte grande y completa de niños con FNAIT. LUMC y Sanquin son centros de referencia a nivel nacional para FNAIT y están comprometidos a mejorar la detección oportuna de casos de alto riesgo que necesitan terapia intrauterina. Este grupo de investigación de los centros de experiencia nacionales está designado para evaluar el resultado a largo plazo en niños con FNAIT y describir la historia natural de los niños afectados por FNAIT y los efectos a largo plazo de una terapia determinada.

OBJETIVO El objetivo principal es determinar la puntuación de la prueba cognitiva de los niños diagnosticados con FNAIT sin y con tratamiento prenatal.

DISEÑO DEL ESTUDIO Los investigadores realizarán un estudio observacional de cohortes. Se evaluará el resultado del desarrollo neurológico a largo plazo de los niños afectados por FNAIT. Todos los niños nacidos entre 2002 y 2017 y diagnosticados con FNAIT son elegibles para una evaluación de seguimiento y serán invitados a una evaluación en nuestra clínica ambulatoria. Los sobrevivientes del FNAIT se reunirán en dos cohortes; la cohorte 1 consistirá en sobrevivientes de FNAIT sin tratamiento prenatal, la cohorte 2 consistirá en sobrevivientes de FNAIT que se anticiparon prenatalmente y, por lo tanto, se administró tratamiento con IgIV a la madre.

La inscripción en este estudio se realizará a través de LUMC y Stichting Sanquin Bloedvoorziening. El LUMC es centro de referencia nacional para terapia intrauterina y Sanquin es laboratorio de referencia nacional para el diagnóstico de FNAIT. Retrospectivamente, los casos de FNAIT se recopilarán y se solicitará permiso directamente o a través de un especialista de referencia.

Después del consentimiento informado, se evaluará el funcionamiento cognitivo del niño con una prueba psicológica formal de funcionamiento cognitivo. Según la edad, los padres completarán un cuestionario estandarizado de comportamiento y CVRS. El rendimiento académico se evaluará mediante la recopilación de los puntajes de las pruebas CITO más recientes del sistema holandés de monitoreo de alumnos desarrollado por el Instituto Nacional de Medición Educativa. La evaluación de la prevalencia de posibles efectos tardíos de la IgIV en el sistema inmunitario se evaluará mediante cuestionarios sobre la prevalencia de alergias, asma, eczema y curso de infecciones mediante cuestionarios. Se solicita consentimiento a padres e hijos, a partir de los 12 años de edad, para solicitar las cartas médicas a la maternidad o neonatología para obtener datos perinatales y neonatales.

No se realizarán pruebas de laboratorio en este estudio, sin embargo, los datos de las pruebas de laboratorio que se realizaron en el momento del diagnóstico de FNAIT estarán involucrados en este estudio.

Después de la evaluación se hará un informe de las observaciones y resultados de las pruebas, este informe se enviará a los padres.