Wyniki neurorozwojowe po małopłytkowości alloimmunologicznej u noworodków płodowych (NOFNAIT)

WPROWADZENIE I UZASADNIENIE Płodowa i noworodkowa alloimmunologiczna małopłytkowość (FNAIT) jest najczęstszą przyczyną małopłytkowości u poza tym zdrowych noworodków urodzonych w terminie. FNAIT to rzadka choroba, której częstość występowania szacuje się na około 1 na 1000 żywych noworodków. Podczas ciąży może dojść do alloimmunizacji z powodu niezgodności ludzkich antygenów płytkowych (HPA) na płytkach krwi matki i płodu. Alloimmunizacja i wytwarzanie przez matkę przeciwciał skierowanych przeciwko HPA-dodatnim płytkom płodowym prowadzi do małopłytkowości i zwiększonego ryzyka krwotoków śródczaszkowych (ICH) u płodu. Obraz kliniczny może być różny, od krwawień skórnych do ciężkiego krwotoku śródmózgowego prowadzącego do trwających całe życie następstw neurologicznych lub zgonu wewnątrzmacicznego.

W przeszłości FNAIT był zarządzany za pomocą interwencji inwazyjnych i wysokiego ryzyka, w tym wewnątrzmacicznej transfuzji płytek krwi (IUPT). Od końca XX wieku inwazyjne transfuzje domaciczne (IUT) zostały zastąpione nową, nieinwazyjną terapią: dożylnym podaniem matce immunoglobuliny (IVIg). Ta nowa terapia spowodowała znacznie mniejsze ryzyko wewnątrzmacicznej śmierci płodu i ICH. Interwencja modulacji immunologicznej w półalogenicznym środowisku płodu poprzez podawanie immunoglobulin (Ig) jest skuteczna, zwłaszcza w zapobieganiu ICH. Jednak leczenie prenatalne IVIg zostało wdrożone jako standard opieki bez mocnych metodologicznych badań kontrolnych dzieci matek leczonych IVIg. Do tej pory opublikowano tylko dwa badania uzupełniające dotyczące dzieci z przewidywanymi przypadkami FNAIT. Pierwsze badanie kohorty FNAIT leczonej IVIg zostało przeprowadzone przez Ward i in. w 2006 roku. Doszli do wniosku, że rozwój dzieci leczonych FNAIT był lepszy w porównaniu z ich nieleczonym rodzeństwem. Ich wnioski opierały się na niezweryfikowanych kwestionariuszach przeprowadzonych przez telefon, oceniających behawioralne wyniki dzieci i były ograniczone przez około 40% wskaźnik utraty czasu na obserwację. Drugie badanie kontrolne obejmujące 39 dzieci zostało opublikowane przez grupę badawczą z naszego ośrodka w 2004 roku. W badaniu tym stwierdzono, że wyniki u dzieci z FNAIT i narażonych na leczenie IVIg przez matkę były podobne do normalnej populacji. Jednak badanie to obejmowało heterogenną grupę dzieci z różnymi strategiami leczenia, w tym IUT, co utrudnia ostateczne wnioski i uzasadnia potrzebę dalszych badań.

Nie przeprowadzono długoterminowych standaryzowanych badań kontrolnych dotyczących przypadków FNAIT bez leczenia przedporodowego i/lub ICH. Nie jest znany naturalny przebieg choroby i odległy wpływ trombocytopenii na rozwijający się płód i noworodka. FNAIT definiuje się jako chorobę wywołaną przez alloprzeciwciała, powodującą małopłytkowość i ryzyko krwawienia u noworodka. W ostatnich latach pojawia się coraz więcej dowodów na to, że matczyne alloprzeciwciała mogą również wiązać się ze śródbłonkiem płodu i upośledzać angiogenezę u rozwijającego się płodu. Nie wiadomo, w którym momencie ciąży rozwijający się mózg jest najbardziej narażony na uszkodzenia wywołane przez tego rodzaju alloprzeciwciała . Czas w życiu płodowym ICH związany z FNAIT waha się od 23 do 42 tygodni, ale małe krwawienie może nie zostać zdiagnozowane. Może się również zdarzyć, że ten typ alloprzeciwciał nie prowadzi do ICH, ale do innego rodzaju uszkodzenia mózgu. Zmiany te mogą pozostać subkliniczne bezpośrednio po urodzeniu, ale w dłuższej perspektywie prowadzą do opóźnienia rozwoju. Ta wiedza może być bardzo przydatna podczas udzielania porad rodzicom zagrożonym FNAIT lub podczas pisania wytycznych.

Od 3 dekad dyskutuje się o ogólnopolskim badaniu przesiewowym FNAIT w celu wykrycia na czas ciąży z alloprzeciwciałami i rozpoczęcia leczenia zapobiegającego krwawieniom. Jeśli alloprzeciwciała prowadzą w dłuższej perspektywie do uszkodzenia mózgu również u pacjentów bez dużego ICH, może to mieć duże implikacje w debacie na temat wprowadzenia krajowego programu badań przesiewowych. Dlatego badacze chcą podkreślić, że potrzebna jest większa wiedza na temat długoterminowego rozwoju osób, które przeżyły FNAIT.

Leiden University Medical Center (LUMC), krajowy ośrodek terapii płodu w Holandii, ściśle i długotrwale współpracuje z firmą Sanquin. Ta współpraca oferuje wyjątkową okazję do oceny dużej i kompletnej kohorty dzieci z FNAIT. LUMC i Sanquin są ogólnokrajowymi ośrodkami referencyjnymi FNAIT i są zaangażowane w poprawę terminowego wykrywania przypadków wysokiego ryzyka wymagających terapii wewnątrzmacicznej. Ta grupa badawcza z krajowych ośrodków eksperckich jest wyznaczona do oceny długoterminowych wyników u dzieci z FNAIT i opisywania naturalnej historii dzieci dotkniętych FNAIT oraz długoterminowych skutków danej terapii.

CEL Celem nadrzędnym jest określenie wyniku testu poznawczego dzieci z diagnozą FNAIT bez i po leczeniu prenatalnym.

PROJEKT BADANIA Badacze przeprowadzą obserwacyjne badanie kohortowe. Oceniony zostanie długoterminowy wynik neurorozwojowy dzieci dotkniętych FNAIT. Wszystkie dzieci urodzone w latach 2002-2017, u których zdiagnozowano FNAIT, kwalifikują się do dalszej oceny i zostaną zaproszone na ocenę do naszej przychodni. Osoby, które przeżyły FNAIT, zostaną zebrane w dwóch kohortach; kohorta 1 będzie składać się z osób, które przeżyły FNAIT bez leczenia przedporodowego, kohorta 2 będzie składać się z osób, które przeżyły FNAIT, które były przewidywane przed porodem i dlatego matce podano IVIg.

Rejestracja do tego badania odbędzie się za pośrednictwem LUMC i Stichting Sanquin Bloedvoorziening. LUMC jest krajowym ośrodkiem referencyjnym w zakresie terapii wewnątrzmacicznej, a Sanquin jest krajowym laboratorium referencyjnym do diagnozowania FNAIT. Retrospektywnie przypadki FNAIT zostaną zebrane i poproszone o pozwolenie bezpośrednio lub za pośrednictwem specjalisty kierującego.

Po wyrażeniu świadomej zgody, funkcjonowanie poznawcze dziecka zostanie ocenione za pomocą formalnego psychologicznego testu funkcjonowania poznawczego. W zależności od wieku rodzice wypełnią wystandaryzowany kwestionariusz behawioralny i HRQoL. Wyniki w nauce zostaną ocenione poprzez zebranie najnowszych wyników testów CITO z holenderskiego systemu monitorowania uczniów opracowanego przez National Institute for Educational Measurement. Ocena rozpowszechnienia ewentualnych późnych skutków IVIg na układ odpornościowy zostanie oceniona za pomocą kwestionariuszy dotyczących częstości występowania alergii, astmy, egzemy oraz przebiegu infekcji za pomocą kwestionariuszy. Rodzice i dzieci, które ukończyły 12 rok życia, proszeni są o wyrażenie zgody na pobranie pism lekarskich z oddziału położniczego lub neonatologicznego w celu uzyskania danych okołoporodowych i noworodkowych.

W tym badaniu nie zostaną przeprowadzone żadne testy laboratoryjne, jednak dane z testów laboratoryjnych, które zostały wykonane w punkcie czasowym diagnozy FNAIT, zostaną uwzględnione w tym badaniu.

Po dokonaniu oceny sporządzony zostanie protokół z obserwacji i wyników badań, który zostanie przesłany rodzicom.