Neuroutvecklingsutfall efter foster neonatal AlloImmun trombocytopeni (NOFNAIT)

INTRODUKTION OCH MOTIVERING Foster och neonatal alloimmun trombocytopeni (FNAIT) är den vanligaste orsaken till trombocytopeni hos i övrigt friska, fullgångna nyfödda. FNAIT är en sällsynt sjukdom med en incidens som uppskattas till cirka 1 av 1000 levande nyfödda. Under graviditeten kan alloimmunisering inträffa på grund av inkompatibilitet mellan humana trombocytantigener (HPA) på moderns och fostrets trombocyter. Alloimmunisering och maternell produktion av antikroppar riktade mot de HPA-positiva fostrets trombocyter, leder till trombocytopeni och en ökad risk för intrakraniella blödningar (ICH) hos fostret. Den kliniska presentationen kan variera från hudblödningar till allvarlig ICH som leder till livslånga neurologiska följdsjukdomar eller intrauterin död.

Tidigare hanterades FNAIT med invasiva och högriskinterventioner inklusive intrauterin blodplättstransfusion (IUPT). Sedan slutet av 1900-talet har invasiva intrauterina transfusioner (IUT) ersatts av en ny, icke-invasiv terapi: modern administrering av intravenöst immunglobulin (IVIg). Denna nya terapi resulterade i en signifikant lägre risk för intrauterin fosterdöd och ICH. Intervention med immunmodulering i fostrets semi-allogena miljö genom administrering av immunglobuliner (Ig) är framgångsrik, särskilt för att förhindra ICH. Emellertid har mödrabehandling med IVIg implementerats som standardvård utan stark metodologisk uppföljningsforskning av barn från mödrar som behandlats med IVIg. Hittills har endast två uppföljningsstudier publicerats på barn med förväntade FNAIT-fall. Den första studien av en FNAIT-kohort behandlad med IVIg gjordes av Ward et al. under 2006. De drog slutsatsen att utvecklingen av barn som behandlades för FNAIT var bättre jämfört med deras icke-behandlade syskon. Deras slutsatser baserades på icke-validerade frågeformulär som tagits per telefon, som bedömde barnens beteenderesultat och begränsades av en ~40 % förlorad till uppföljning. En andra uppföljningsstudie med 39 barn publicerades av en forskargrupp från vårt center 2004. Denna forskning angav att resultatet hos barn med FNAIT och som exponerades för maternell IVIg-behandling liknade den normala populationen. Denna studie inkluderade dock en heterogen grupp barn med olika behandlingsstrategier inklusive IUT, vilket hindrade definitiva slutsatser och underbygger behovet av mer forskning.

Inga långtidsstandardiserade uppföljningsstudier utfördes på FNAIT-fall utan förlossningsbehandling och/eller ICH. Sjukdomens naturliga förlopp och långtidseffekter av trombocytopeni på fostret och nyfödda är okända. FNAIT definieras som en sjukdom orsakad av alloantikroppar, som resulterar i trombocytopeni och risk för blödning hos den nyfödda. Under de senaste åren har bevisen ökat för att moderns alloantikroppar också kan binda till fostrets endotel och kan försämra angiogenesen hos de utvecklande fostren. . Tidpunkten i fosterlivet FNAIT-associerad ICH varierar från 23 till 42 veckor, men små blödningar kanske inte diagnostiseras. Det kan också vara så att denna typ av alloantikroppar inte leder till ICH utan till annan typ av hjärnskada. Dessa lesioner kan förbli subkliniska direkt efter födseln men leda till utvecklingsförsening på lång sikt. Denna kunskap kan vara av stort intresse vid rådgivning till föräldrar med risk för FNAIT eller i att skriva riktlinjer.

Under 3 decennier diskuteras en rikstäckande screening på FNAIT för att upptäcka graviditeter med alloantikroppar i tid och påbörja behandling för att förhindra blödningar. Om alloantikroppar leder till cerebral skada på lång sikt även hos patienter utan stor ICH kan detta få stora konsekvenser i debatten om införandet av ett nationellt screeningprogram. Därför vill utredarna understryka att det krävs mer kunskap om den långsiktiga utvecklingen av FNAIT-överlevande.

Leiden University Medical Center (LUMC), ett nationellt fosterterapicenter i Nederländerna, har ett nära och långvarigt samarbete med Sanquin. Detta samarbete erbjuder en unik möjlighet att utvärdera en stor och komplett kohort av barn med FNAIT. LUMC och Sanquin är båda rikstäckande remisscenter för FNAIT och engagerade i att förbättra snabb upptäckt av högriskfall som behöver intrauterin terapi. Denna forskargrupp från de nationella expertcentrumen är utsedd att bedöma långsiktiga resultat hos barn med FNAIT och beskriva den naturliga historien för barn som drabbats av FNAIT och de långsiktiga effekterna av en given terapi.

MÅL Det primära målet är att fastställa det kognitiva testresultatet för barn som diagnostiserats med FNAIT utan och med förlossningsbehandling.

STUDIEDESIGN Utredarna kommer att utföra en observationskohortstudie. Det långsiktiga neuroutvecklingsresultatet hos barn som drabbats av FNAIT kommer att utvärderas. Alla barn födda mellan 2002 och 2017 och med diagnosen FNAIT är berättigade till uppföljande bedömning och kommer att bjudas in till en bedömning på vår poliklinik. FNAIT-överlevande kommer att samlas in i två kohorter; Kohort 1 kommer att bestå av FNAIT-överlevande utan förlossningsbehandling, kohort 2 kommer att bestå av FNAIT-överlevande som var prenatalt förväntade och därför gavs IVIg-behandling till modern.

Registrering i denna studie kommer att ske via LUMC och Stichting Sanquin Bloedvoorziening. LUMC är nationellt remisscenter för intrauterin terapi och Sanquin är nationellt referenslaboratorium för att diagnostisera FNAIT. I efterhand kommer FNAIT-fall att samlas in och tillfrågas om tillstånd direkt eller via remitterande specialist.

Efter informerat samtycke kommer barnets kognitiva funktion att bedömas med ett formellt psykologiskt test av kognitiv funktion. Beroende på ålder kommer föräldrarna att fylla i ett standardiserat beteende- och HRQoL-enkät. Akademisk prestation kommer att bedömas genom att samla in de senaste CITO-testresultaten från det holländska elevövervakningssystemet som utvecklats av National Institute for Educational Measurement. Bedömning av förekomsten av eventuella sena effekter av IVIg på immunsystemet kommer att bedömas genom frågeformulär om förekomsten av allergier, astma, eksem och infektionsförlopp. Föräldrar och barn, när de är 12 år eller äldre, ombeds om samtycke till att begära in de medicinska breven från förlossnings- eller neonatologiska avdelningen för att få perinatala och neonatala uppgifter.

Inga laboratorietester kommer att utföras i denna studie, men data från laboratorietester som utfördes vid tidpunkten för diagnostisering av FNAIT kommer att ingå i denna studie.

Efter bedömning kommer en rapport att göras från observationerna och testresultaten, denna rapport kommer att skickas till föräldrarna.