Esiti dello sviluppo neurologico dopo trombocitopenia alloimmune neonatale fetale (NOFNAIT)

INTRODUZIONE E RAZIONALE La trombocitopenia alloimmune fetale e neonatale (FNAIT) è la causa più comune di trombocitopenia nei neonati nati a termine altrimenti sani. La FNAIT è una malattia rara con un'incidenza stimata intorno a 1 ogni 1000 nati vivi. Durante la gravidanza può verificarsi l'alloimmunizzazione a causa dell'incompatibilità degli antigeni piastrinici umani (HPA) sulle piastrine materne e fetali. L'alloimmunizzazione e la produzione materna di anticorpi diretti contro le piastrine fetali HPA-positive porta a trombocitopenia e ad un aumento del rischio di emorragie intracraniche (ICH) nel feto. La presentazione clinica può variare da emorragie cutanee a grave ICH che porta a sequele neurologiche per tutta la vita o morte intrauterina.

In passato, la FNAIT veniva gestita con interventi invasivi e ad alto rischio, inclusa la trasfusione piastrinica intrauterina (IUPT). Dalla fine del XX secolo, le trasfusioni intrauterine invasive (IUT) sono state sostituite da una nuova terapia non invasiva: la somministrazione materna di immunoglobuline per via endovenosa (IVIg). Questa nuova terapia ha comportato una significativa riduzione del rischio di morte fetale intrauterina e ICH. L'intervento di immunomodulazione nell'ambiente semi-allogenico del feto mediante somministrazione di immunoglobuline (Ig) ha successo, soprattutto nella prevenzione dell'ICH. Tuttavia il trattamento prenatale con IVIg è stato implementato come standard di cura senza una forte ricerca metodologica di follow-up dei bambini di madri trattate con IVIg. Ad oggi, sono stati pubblicati solo due studi di follow-up su bambini con casi previsti di FNAIT. Il primo studio su una coorte FNAIT trattata con IVIg è stato condotto da Ward et al. nel 2006. Hanno concluso che lo sviluppo dei bambini trattati per FNAIT era migliore rispetto ai loro fratelli non trattati. Le loro conclusioni si basavano su questionari non convalidati presi per telefono, che valutavano l'esito comportamentale dei bambini ed erano limitati da un tasso di follow-up perso di circa il 40%. Un secondo studio di follow-up su 39 bambini è stato pubblicato da un gruppo di ricerca del nostro centro nel 2004. Questa ricerca ha affermato che l'esito nei bambini con FNAIT ed esposti al trattamento materno con IVIg era simile alla popolazione normale. Tuttavia, questo studio ha incluso un gruppo eterogeneo di bambini con diverse strategie di trattamento tra cui IUT, ostacolando le conclusioni definitive e confermando la necessità di ulteriori ricerche.

Non sono stati condotti studi di follow-up standardizzati a lungo termine su casi di FNAIT senza trattamento prenatale e/o ICH. Il decorso naturale della malattia e gli effetti a lungo termine della trombocitopenia sul feto in via di sviluppo e sul neonato non sono noti. La FNAIT è definita come una malattia causata da alloanticorpi, con conseguente trombocitopenia e rischio di sanguinamento nel neonato. Negli ultimi anni, stanno aumentando le prove che gli alloanticorpi materni possono anche legarsi all'endotelio fetale e possono compromettere l'angiogenesi nei feti in via di sviluppo Non è noto in quale momento della gravidanza il cervello in via di sviluppo sia più vulnerabile per i danni indotti da questo tipo di alloanticorpi . La tempistica nella vita fetale associata a FNAIT ICH varia da 23 a 42 settimane, ma il piccolo sanguinamento potrebbe non essere diagnosticato. Può anche darsi che questo tipo di alloanticorpi non porti a ICH ma ad altri tipi di danno cerebrale. Queste lesioni possono rimanere subcliniche subito dopo la nascita, ma portare a un ritardo dello sviluppo a lungo termine. Questa conoscenza può essere di grande interesse quando si consigliano i genitori a rischio di FNAIT o si scrivono linee guida.

Da 3 decenni è in discussione uno screening nazionale su FNAIT per rilevare in tempo le gravidanze con alloanticorpi e iniziare il trattamento per prevenire le emorragie. Se gli alloanticorpi portano a danni cerebrali a lungo termine anche in pazienti senza ICH di grandi dimensioni, ciò potrebbe avere grandi implicazioni nel dibattito sull'introduzione di un programma nazionale di screening. Pertanto gli investigatori vogliono sottolineare che è necessaria una maggiore conoscenza dello sviluppo a lungo termine dei sopravvissuti FNAIT.

Il Leiden University Medical Center (LUMC), un centro nazionale di terapia fetale nei Paesi Bassi, ha una stretta e duratura collaborazione con Sanquin. Questa collaborazione offre un'opportunità unica per valutare un'ampia e completa coorte di bambini con FNAIT. LUMC e Sanquin sono entrambi centri di riferimento a livello nazionale per FNAIT e impegnati a migliorare il rilevamento tempestivo dei casi ad alto rischio che necessitano di terapia intrauterina. Questo gruppo di ricerca dei centri di competenza nazionali è designato per valutare l'esito a lungo termine nei bambini con FNAIT e descrivere la storia naturale dei bambini affetti da FNAIT e gli effetti a lungo termine di una data terapia.

OBIETTIVO L'obiettivo primario è determinare il punteggio del test cognitivo dei bambini con diagnosi di FNAIT senza e con trattamento prenatale.

PROGETTAZIONE DELLO STUDIO Gli investigatori eseguiranno uno studio di coorte osservazionale. Verrà valutato l'esito dello sviluppo neurologico a lungo termine dei bambini affetti da FNAIT. Tutti i bambini nati tra il 2002 e il 2017 e con diagnosi di FNAIT sono idonei per la valutazione di follow-up e saranno invitati per una valutazione presso il nostro ambulatorio. I sopravvissuti FNAIT saranno raccolti in due coorti; la coorte 1 sarà composta da sopravvissuti a FNAIT senza trattamento prenatale, la coorte 2 sarà composta da sopravvissuti a FNAIT che erano stati anticipati prima della nascita e pertanto è stato somministrato alla madre un trattamento con IVIg.

L'arruolamento in questo studio avverrà tramite LUMC e Stichting Sanquin Bloedvoorziening. Il LUMC è il centro di riferimento nazionale per la terapia intrauterina e il Sanquin è il laboratorio di riferimento nazionale per la diagnosi di FNAIT. Retrospettivamente, i casi FNAIT verranno raccolti e verrà chiesto il permesso direttamente o tramite lo specialista di riferimento.

Dopo il consenso informato, il funzionamento cognitivo del bambino sarà valutato con un test psicologico formale del funzionamento cognitivo. In base all'età, i genitori completeranno un questionario comportamentale e HRQoL standardizzato. Il rendimento scolastico sarà valutato raccogliendo i punteggi dei test CITO più recenti dal sistema di monitoraggio degli alunni olandese sviluppato dall'Istituto nazionale per la misurazione dell'istruzione. La valutazione della prevalenza di possibili effetti tardivi delle IVIg sul sistema immunitario sarà valutata mediante questionari sulla prevalenza di allergie, asma, eczema e decorso delle infezioni mediante questionari. Ai genitori e ai figli, di età pari o superiore a 12 anni, viene chiesto il consenso per richiedere le lettere mediche del reparto maternità o neonatologia per ottenere i dati perinatali e neonatali.

In questo studio non verranno eseguiti test di laboratorio, tuttavia in questo studio saranno coinvolti i dati dei test di laboratorio eseguiti al momento della diagnosi di FNAIT.

Dopo la valutazione verrà redatto un rapporto dalle osservazioni e dai risultati del test, questo rapporto sarà inviato ai genitori.