乙酰金刚烷胺作为胶质母细胞瘤患者的生物标志物

胶质母细胞瘤 (GBM) 是成人中最常见的恶性原发性脑肿瘤，中位发病年龄为 55 至 60 岁。 大多数患者在初次手术后接受术后放疗和化疗。 对于新诊断的高级别神经胶质瘤，替莫唑胺（一种口服化疗药物）的第一个放疗后周期通常在放疗完成后 4 周开始 1。 在放疗期间，每天（每周 7 天）给予替莫唑胺或洛莫司汀。 反应和进展的评估是通过脑磁共振成像 (MRI) 进行对比的，通常在放射治疗完成后一个月内获得，然后在辅助替莫唑胺期间每两个月获得一次，以评估疾病状态 1。 在现有的护理标准下，胶质母细胞瘤患者的中位总生存期仍然很低——大约 10 到 12 个月 2。

GBM 的不良预后是缺乏早期检测和无效治疗选择的结果。 拟议的探索性试点项目试图通过开发监测亚精胺/精胺 N1-乙酰转移酶 (SSAT1) 活性的药物生物标志物来解决 GBM 中准确监测肿瘤进展的问题。 SSAT1 是参与细胞内多胺调节的重要酶。 由于多胺对肿瘤增殖至关重要，SSAT1 在许多不同的癌症中过度表达，如许多非临床试验所示 3,4,5。 这些试验为我们的项目提供了一个基本原理：如果 SSAT1 在包括胶质母细胞瘤在内的癌症中过度表达，那么 SSAT1 的底物可以作为确定 SSAT1 细胞活性的生物标志物。 一种有效的底物是金刚烷胺，在其被 SSAT1 乙酰化后，胶质母细胞瘤患者血液和尿液样本中排泄的 N-乙酰金刚烷胺水平可用于指示 SSAT1 上调的存在，从而指示癌症。 最近发表的临床试验涉及马尼托巴大学和 CancerCare Manitoba 的研究人员，报告了一种根据血液和尿液中的乙酰金刚烷胺水平评估肺癌和乳腺癌患者肿瘤进展的方法6,7,8。 该测定基于 SSAT1 对药物金刚烷胺的选择性乙酰化。 已发表的研究表明，接受单次口服金刚烷胺治疗的患者血液和尿液中乙酰金刚烷胺的增加预示着肿瘤负荷。 Tappia 等人 7 报道，人类癌症与尿液中乙酰金刚烷胺的高浓度相关，乙酰金刚烷胺的受试者工作特征 (ROC) 显示为 0.689（CI：0.591-0.786， 95% 肺癌和 0.717 (CI: 0.577-0.858, 95%）用于乳腺癌。

鉴于使用乙酰金刚烷胺作为肺癌和乳腺癌的早期生物标志物，本研究方案检查了血液和尿液中的乙酰金刚烷胺水平可用于检测胶质母细胞瘤进展的程度，特别是发生在大多数人中的肿瘤复发患者并且在 32 - 36 周的中位生存时间后被认为是不可避免的。 目前还没有研究试图确定乙酰金刚烷胺在胶质母细胞瘤患者中的诊断价值，因此，这将是一个试点项目。 根据该方案，被诊断患有胶质母细胞瘤（新发或复发）并接受标准治疗（手术切除和放疗/化疗）的患者将被纳入研究。 将在第一次就诊时确定参与者血液中基线乙酰金刚烷胺水平的初步评估。 此后，参与者将在每次进行基于 MRI 的成像评估（通常每 8 - 12 周）的访问中服用标准剂量的 200 毫克加拿大卫生部批准的药物金刚烷胺。 每次访问时将采集血液和尿液样本以测定乙酰金刚烷胺水平。 这些产生的乙酰金刚烷胺水平将与基于 MRI 的图像发现相关联，以确定该生物标志物可用于胶质母细胞瘤患者治疗监测的程度。

虽然假设血液或尿液中的乙酰金刚烷胺水平可用于追踪肿瘤进展，但乙酰金刚烷胺水平的增加本身并不能表明存在哪种类型的肿瘤。 出于这个原因，将对从胶质母细胞瘤患者收集的血液和尿液样本进行代谢分析，以确定是否存在可以为胶质母细胞瘤建立的代谢特征。