Ацетиламантадин как биомаркер у пациентов с глиобластомой

Глиобластома (GBM) является наиболее распространенной злокачественной первичной опухолью головного мозга у взрослых со средним возрастом начала от 55 до 60 лет. Большинству пациентов проводят послеоперационное облучение и химиотерапию после первоначальной операции. Для недавно диагностированных глиом высокой степени злокачественности первый послелучевой цикл темозоломида (пероральный химиотерапевтический препарат) обычно начинается через четыре недели после завершения лучевой терапии1. Во время облучения ежедневно (семь дней в неделю) назначают темозоломид или ломустин. Оценка ответа и прогрессирования проводится с помощью магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ) с контрастом, которую обычно проводят в течение одного месяца после завершения лучевой терапии, а затем каждые два месяца во время адъювантной терапии темозоломидом для оценки состояния заболевания1. При имеющихся стандартах лечения медиана общей выживаемости пациентов с глиобластомой остается очень низкой — примерно от 10 до 12 месяцев2.

Плохой прогноз при ГБМ является результатом отсутствия раннего выявления и неэффективных вариантов лечения. Предлагаемый исследовательский пилотный проект пытается решить проблему точного мониторинга прогрессирования опухоли при глиобластоме путем разработки лекарственного биомаркера, который контролирует активность спермидин/спермин-N1-ацетилтрансферазы (SSAT1). SSAT1 является важным ферментом, участвующим в регуляции полиаминов в клетке. Поскольку полиамины необходимы для пролиферации опухоли, SSAT1 сверхэкспрессируется при многих различных видах рака, как показано в ряде доклинических испытаний3,4,5. Эти испытания обосновывают наш проект: если SSAT1 сверхэкспрессируется при раке, включая глиобластому, то субстрат SSAT1 может служить биомаркером для определения клеточной активности SSAT1. Эффективным субстратом является амантадин, и после его ацетилирования с помощью SSAT1 уровни N-ацетиламантадина, выделяемые в образцах крови и мочи пациентов с глиобластомой, могут быть использованы для указания на наличие положительной регуляции SSAT1 и, следовательно, для указания на рак. Недавно опубликованные клинические испытания с участием исследователей из Университета Манитобы и компании CancerCare Manitoba сообщили о методе оценки прогрессирования опухоли у пациентов с раком легких и молочной железы на основе уровней ацетиламантадина в крови и моче6,7,8. Анализ основан на селективном ацетилировании амантадина с помощью SSAT1. Опубликованные исследования показывают, что повышение уровня ацетиламантадина в крови и моче у пациентов, получавших однократную пероральную дозу амантадина, было прогностическим признаком опухолевой нагрузки. Tappia et al.7 сообщили, что рак человека связан с высокой концентрацией ацетиламантадина в моче, при этом рабочая характеристика приемника (ROC) для ацетиламантадина составила 0,689 (ДИ: 0,591–0,786, 95%) при раке легкого и 0,717 (ДИ: 0,577-0,858, 95%) при раке молочной железы.

Учитывая использование ацетиламантадина в качестве раннего биомаркера рака легких и молочной железы, в настоящем протоколе исследования рассматривается степень, в которой уровни ацетиламантадина в крови и моче могут быть использованы для выявления прогрессирования глиобластомы, особенно рецидива опухоли, который происходит в большинстве случаев. пациентов и считается неизбежным после среднего времени выживания 32-36 недель1. В настоящее время нет исследований, в которых пытались определить диагностическую ценность ацетиламантадина у пациентов с глиобластомой, поэтому это будет пилотный проект. В соответствии с этим протоколом в исследование будут включены пациенты с диагнозом глиобластома (новая или рецидивирующая), которые соблюдают стандарт лечения (хирургическая резекция и лучевая/химиотерапия). Первоначальная оценка исходного уровня ацетиламантадина в крови участника будет проведена при первом посещении. После этого участникам будет вводиться стандартная доза 200 мг одобренного Министерством здравоохранения Канады препарата амантадин при каждом посещении, в ходе которого проводится оценка изображений на основе МРТ (обычно каждые 8–12 недель). Образцы крови и мочи будут браться при каждом посещении для определения уровня ацетиламантадина. Полученные уровни ацетиламантадина будут коррелированы с результатами МРТ-изображений, чтобы определить, в какой степени этот биомаркер можно использовать для мониторинга лечения пациентов с глиобластомой.

Хотя гипотеза состоит в том, что уровни ацетиламантадина в крови или моче можно использовать для отслеживания прогрессирования опухоли, повышение уровня ацетиламантадина само по себе не указывает, какой тип опухоли присутствует. По этой причине будет выполнен метаболический профиль образцов крови и мочи, взятых у пациентов с глиобластомой, чтобы определить, есть ли метаболические признаки, которые можно установить для глиобластомы.