Acetil-amantadina como biomarcador em pacientes com glioblastoma

Glioblastoma (GBM) é o tumor cerebral primário maligno mais comum em adultos, com idade média de início de 55 a 60 anos. A maioria dos pacientes é tratada com radioterapia e quimioterapia pós-operatória após a cirurgia inicial. Para gliomas de alto grau recém-diagnosticados, o primeiro ciclo pós-radiação de temozolomida (um medicamento quimioterápico oral) geralmente começa quatro semanas após o término da radioterapia1. Durante a radiação, temozolomida ou lomustina é administrada diariamente (sete dias por semana). A avaliação da resposta e progressão é feita por meio de ressonância magnética cerebral (RM) com contraste, que normalmente é obtido dentro de um mês após o término da radioterapia e, a seguir, a cada dois meses durante a temozolomida adjuvante para avaliar o estado da doença1. Com o padrão de tratamento disponível, a sobrevida global mediana dos pacientes com glioblastoma permanece muito baixa - aproximadamente 10 a 12 meses2.

O mau prognóstico com GBM é resultado da ausência de detecção precoce e opções de tratamento ineficazes. O projeto piloto exploratório proposto tenta abordar o problema do monitoramento preciso da progressão tumoral no GBM por meio do desenvolvimento de um biomarcador de drogas que monitora a atividade da espermidina/espermina N1-acetiltransferase (SSAT1). SSAT1 é uma importante enzima envolvida na regulação da poliamina na célula. Como as poliaminas são essenciais para a proliferação tumoral, o SSAT1 é superexpresso em muitos tipos diferentes de câncer, conforme demonstrado em vários ensaios não clínicos3,4,5. Esses ensaios fornecem uma justificativa para nosso projeto: se SSAT1 é superexpresso em cânceres, incluindo glioblastoma, então um substrato de SSAT1 pode servir como um biomarcador para determinar a atividade celular de SSAT1. Um substrato eficaz é a amantadina e, após sua acetilação pelo SSAT1, os níveis de N-acetilamantadina excretados nas amostras de sangue e urina de pacientes com glioblastoma podem ser usados ​​para indicar a presença de regulação positiva de SSAT1 e, portanto, indicativo de câncer. Ensaios clínicos recentemente publicados envolvendo pesquisadores aqui na Universidade de Manitoba e CancerCare Manitoba relataram um método para avaliar a progressão do tumor em pacientes com câncer de pulmão e mama com base nos níveis de acetilamantadina no sangue e na urina6,7,8. O ensaio é baseado na acetilação seletiva da droga amantadina por SSAT1. Estudos publicados indicam que aumentos de acetil-amantadina no sangue e na urina de pacientes que receberam uma dose oral única de amantadina foram preditivos de carga tumoral. Tappia et.al.7 relataram que o câncer humano está associado à alta concentração urinária de acetil-amantadina com característica de operação do receptor (ROC) para acetil-amantadina demonstrada como 0,689 (IC: 0,591-0,786, 95%) em câncer de pulmão e 0,717 (IC: 0,577-0,858, 95%) para câncer de mama.

Dado o uso de acetil-amantadina como um biomarcador precoce para câncer de pulmão e mama, o presente protocolo de estudo examina até que ponto os níveis de acetil-amantadina no sangue e na urina podem ser usados ​​para detectar a progressão do glioblastoma, particularmente a recorrência do tumor, que ocorre na maioria dos pacientes e é considerada inevitável após um tempo médio de sobrevida de 32 a 36 semanas1. Atualmente não há estudos que tenham tentado determinar o valor diagnóstico da acetil-amantadina em pacientes com glioblastoma e, portanto, este seria um projeto piloto. Sob este protocolo, os pacientes diagnosticados com glioblastoma (recém-nascidos ou recorrentes) que seguem o padrão de tratamento (ressecção cirúrgica e radiação/quimioterapia) serão incluídos no estudo. Uma avaliação inicial dos níveis basais de acetil-amantadina no sangue do participante será determinada na primeira visita. Posteriormente, os participantes receberão uma dose padrão de 200 mg do medicamento amantadina aprovado pela Health Canada em todas as visitas em que avaliações de imagem baseadas em ressonância magnética estão sendo realizadas (normalmente, a cada 8 a 12 semanas). Amostras de sangue e urina serão coletadas em cada visita para testar os níveis de acetil-amantadina. Esses níveis resultantes de acetil-amantadina serão correlacionados com os achados de imagem baseados em ressonância magnética para determinar até que ponto esse biomarcador pode ser usado para monitoramento de tratamento em pacientes com glioblastoma.

Embora a hipótese seja que os níveis de acetil-amantadina no sangue ou na urina possam ser usados ​​para rastrear a progressão do tumor, um aumento no nível de acetil-amantadina não indica per se que tipo de tumor está presente. Por esse motivo, será realizado um perfil metabólico em amostras de sangue e urina coletadas de pacientes com glioblastoma, para determinar se existe uma assinatura metabólica que possa ser estabelecida para o glioblastoma.