Acetyl-Amantadine som en biomarkør hos patienter med glioblastom

Glioblastom (GBM) er den mest almindelige maligne primære hjernetumor hos voksne med en medianalder for debut på 55 til 60 år. De fleste patienter behandles med postoperativ stråling og kemoterapi efter deres første operation. For nydiagnosticerede højgradige gliomer begynder den første post-strålingscyklus af temozolomid (et oralt kemoterapilægemiddel) typisk fire uger efter afslutning af strålebehandling1. Under stråling gives temozolomid eller lomustin dagligt (syv dage om ugen). Vurdering af respons og progression foretages gennem hjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) med kontrast, som typisk opnås inden for en måned efter afslutning af strålebehandling og derefter hver anden måned under adjuverende temozolomid for at vurdere sygdomsstatus1. Med den tilgængelige standard for pleje forbliver den gennemsnitlige samlede overlevelse for patienter med glioblastom meget lav - cirka 10 til 12 måneder2.

Den dårlige prognose med GBM er et resultat af manglende tidlig opsporing og ineffektive behandlingsmuligheder. Det foreslåede udforskende pilotprojekt forsøger at løse problemet med nøjagtig tumorprogressionsovervågning i GBM gennem udvikling af en lægemiddelbiomarkør, der overvåger spermidin/spermin N1-acetyltransferase (SSAT1) aktivitet. SSAT1 er et vigtigt enzym involveret i polyaminregulering i cellen. Da polyaminer er essentielle for tumorproliferation, er SSAT1 overudtrykt i mange forskellige kræftformer, som vist i en række ikke-kliniske forsøg3,4,5. Disse forsøg giver et rationale for vores projekt: hvis SSAT1 er overudtrykt i kræftformer, herunder glioblastom, så kunne et substrat af SSAT1 tjene som en biomarkør til bestemmelse af den cellulære aktivitet af SSAT1. Et effektivt substrat er amantadin, og efter dets acetylering med SSAT1, kunne N-acetylamantadin-niveauer udskilt i blod- og urinprøver fra patienter med glioblastom bruges til at indikere tilstedeværelsen af ​​opregulering af SSAT1 og derfor indikativ for cancer. Nyligt offentliggjorte kliniske forsøg, der involverer efterforskere her ved University of Manitoba og CancerCare Manitoba, har rapporteret en metode til vurdering af tumorprogression hos lunge- og brystkræftpatienter baseret på acetylamantadin-niveauer i blod og urin6,7,8. Assayet er baseret på den selektive acetylering af lægemidlet amantadin ved SSAT1. Publicerede undersøgelser indikerer, at stigninger i acetyl-amantadin i blod og urin fra patienter, der fik en enkelt oral dosis af amantadin, var prædiktive for tumorbyrde. Tappia et.al.7 rapporterede, at human cancer er forbundet med høj urinkoncentration af acetyl-amantadin med modtager-operationskarakteristika (ROC) for acetyl-amantadin vist at være 0,689 (CI: 0,591-0,786, 95 %) i lungekræft og 0,717 (CI: 0,577-0,858, 95 %) for brystkræft.

I betragtning af brugen af ​​acetyl-amantadin som en tidlig biomarkør for lunge- og brystkræft, undersøger den nuværende undersøgelsesprotokol, i hvilket omfang acetyl-amantadin-niveauer i blod og urin kan bruges til at påvise glioblastom-progression, især tumorgentagelse, som sker i de fleste tilfælde af patienterne og anses for uundgåelig efter en median overlevelsestid på 32 - 36 uger1. Der er i øjeblikket ingen undersøgelser, der har forsøgt at bestemme den diagnostiske værdi af acetyl-amantadin hos glioblastompatienter, og derfor ville dette være et pilotprojekt. I henhold til denne protokol vil patienter diagnosticeret med glioblastom (nyt eller tilbagevendende), som følger standarden for pleje (kirurgisk resektion og stråling/kemoterapi), blive optaget i undersøgelsen. En indledende vurdering af deltagerens baseline acetyl-amantadin niveauer i blodet vil blive bestemt ved det første besøg. Derefter vil deltagerne blive administreret en standarddosis på 200 mg af det Health Canada-godkendte lægemiddel amantadin ved hvert besøg, hvor MR-baserede billedvurderinger udføres (typisk hver 8. - 12. uge). Blod- og urinprøver vil blive taget ved hvert besøg for at analysere for acetyl-amantadin niveauer. Disse resulterende acetyl-amantadin-niveauer vil blive korreleret med MRI-baserede billedfund for at bestemme, i hvilket omfang denne biomarkør kan bruges til behandlingsovervågning hos glioblastompatienter.

Mens hypotesen er, at acetyl-amantadin-niveauer i blod eller urin kan bruges til at spore tumorprogression, ville en stigning i acetyl-amantadin-niveau ikke i sig selv indikere, hvilken type tumor der var til stede. Af denne grund vil der blive udført en metabolisk profil på blod- og urinprøver indsamlet fra glioblastompatienter for at afgøre, om der er en metabolisk signatur, der kan etableres for glioblastom.