Acetyl-Amantadin als Biomarker bei Patienten mit Glioblastom

Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste bösartige primäre Hirntumor bei Erwachsenen mit einem mittleren Erkrankungsalter von 55 bis 60 Jahren. Die meisten Patienten werden nach ihrer ersten Operation mit postoperativer Bestrahlung und Chemotherapie behandelt. Bei neu diagnostizierten hochgradigen Gliomen beginnt der erste Post-Bestrahlungszyklus mit Temozolomid (einem oralen Chemotherapeutikum) typischerweise vier Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie1. Während der Bestrahlung wird täglich (sieben Tage pro Woche) Temozolomid oder Lomustin gegeben. Die Beurteilung des Ansprechens und des Fortschreitens erfolgt durch eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns mit Kontrastmittel, die typischerweise innerhalb eines Monats nach Abschluss der Strahlentherapie und dann alle zwei Monate während der adjuvanten Temozolomid-Behandlung zur Beurteilung des Krankheitsstatus durchgeführt wird1. Mit dem verfügbaren Behandlungsstandard bleibt das mediane Gesamtüberleben von Patienten mit Glioblastom sehr niedrig – etwa 10 bis 12 Monate2.

Die schlechte Prognose bei GBM ist das Ergebnis fehlender Früherkennung und unwirksamer Behandlungsoptionen. Das vorgeschlagene explorative Pilotprojekt versucht, das Problem der genauen Überwachung der Tumorprogression bei GBM durch die Entwicklung eines Arzneimittel-Biomarkers anzugehen, der die Aktivität der Spermidin/Spermin-N1-Acetyltransferase (SSAT1) überwacht. SSAT1 ist ein wichtiges Enzym, das an der Polyaminregulation in der Zelle beteiligt ist. Da Polyamine für die Tumorproliferation essentiell sind, wird SSAT1 bei vielen verschiedenen Krebsarten überexprimiert, wie in einer Reihe von nichtklinischen Studien gezeigt wurde3,4,5. Diese Studien liefern eine Begründung für unser Projekt: Wenn SSAT1 in Krebsarten, einschließlich Glioblastom, überexprimiert wird, dann könnte ein Substrat von SSAT1 als Biomarker zur Bestimmung der zellulären Aktivität von SSAT1 dienen. Ein wirksames Substrat ist Amantadin, und nach seiner Acetylierung durch SSAT1 könnten die in den Blut- und Urinproben von Patienten mit Glioblastom ausgeschiedenen N-Acetylamantadin-Spiegel verwendet werden, um das Vorhandensein einer Hochregulierung von SSAT1 und damit einen Hinweis auf Krebs anzuzeigen. Kürzlich veröffentlichte klinische Studien mit Forschern hier an der University of Manitoba und CancerCare Manitoba haben über eine Methode zur Beurteilung der Tumorprogression bei Lungen- und Brustkrebspatienten auf der Grundlage von Acetylamantadinspiegeln in Blut und Urin berichtet6,7,8. Der Assay basiert auf der selektiven Acetylierung des Arzneimittels Amantadin durch SSAT1. Veröffentlichte Studien weisen darauf hin, dass ein Anstieg von Acetyl-Amantadin in Blut und Urin bei Patienten, die eine orale Einzeldosis von Amantadin erhielten, eine Vorhersage für die Tumorlast war. Tappia et.al.7 berichteten, dass Krebs beim Menschen mit hohen Konzentrationen von Acetyl-Amantadin im Urin in Zusammenhang steht, wobei die Receiver-Operating-Characteristic (ROC) für Acetyl-Amantadin nachweislich 0,689 beträgt (KI: 0,591-0,786, 95 %) bei Lungenkrebs und 0,717 (KI: 0,577-0,858, 95 %) für Brustkrebs.

Angesichts der Verwendung von Acetyl-Amantadin als früher Biomarker für Lungen- und Brustkrebs untersucht das vorliegende Studienprotokoll, inwieweit Acetyl-Amantadin-Spiegel in Blut und Urin verwendet werden können, um das Fortschreiten des Glioblastoms, insbesondere das Tumorrezidiv, das in der Mehrzahl auftritt, zu erkennen der Patienten und gilt nach einer medianen Überlebenszeit von 32 - 36 Wochen als unvermeidlich1. Derzeit gibt es keine Studien, die versucht haben, den diagnostischen Wert von Acetyl-Amantadin bei Glioblastom-Patienten zu bestimmen, daher wäre dies ein Pilotprojekt. Im Rahmen dieses Protokolls werden Patienten, bei denen ein Glioblastom (neu oder rezidivierend) diagnostiziert wurde und die die Standardbehandlung (chirurgische Resektion und Bestrahlung/Chemotherapie) befolgen, in die Studie aufgenommen. Beim ersten Besuch wird eine anfängliche Bewertung der Acetyl-Amantadin-Grundwerte des Teilnehmers im Blut vorgenommen. Danach wird den Teilnehmern bei jedem Besuch, bei dem MRT-basierte bildgebende Untersuchungen durchgeführt werden (in der Regel alle 8 bis 12 Wochen), eine Standarddosis von 200 mg des von Health Canada zugelassenen Arzneimittels Amantadin verabreicht. Bei jedem Besuch werden Blut- und Urinproben entnommen, um den Acetyl-Amantadin-Spiegel zu bestimmen. Diese resultierenden Acetyl-Amantadin-Spiegel werden mit MRT-basierten Bildbefunden korreliert, um zu bestimmen, inwieweit dieser Biomarker für die Therapieüberwachung bei Glioblastom-Patienten verwendet werden kann.

Während die Hypothese lautet, dass der Acetyl-Amantadin-Spiegel im Blut oder Urin verwendet werden kann, um das Fortschreiten des Tumors zu verfolgen, würde ein Anstieg des Acetyl-Amantadin-Spiegels per se nicht anzeigen, um welche Art von Tumor es sich handelt. Aus diesem Grund wird ein Stoffwechselprofil von Blut- und Urinproben von Glioblastompatienten erstellt, um festzustellen, ob eine metabolische Signatur für ein Glioblastom vorhanden ist.