Asetyyli-amantadiini biomarkkerina potilailla, joilla on glioblastooma

Glioblastooma (GBM) on yleisin pahanlaatuinen primaarinen aivokasvain aikuisilla, jonka mediaani-ikä on 55–60 vuotta. Useimpia potilaita hoidetaan postoperatiivisella säteilyllä ja kemoterapialla ensimmäisen leikkauksensa jälkeen. Äskettäin diagnosoiduissa, korkealaatuisissa glioomissa ensimmäinen säteilytyksen jälkeinen temotsolomidin (suun kautta otettava kemoterapialääke) sykli alkaa tyypillisesti neljä viikkoa sädehoidon päättymisen jälkeen1. Säteilyn aikana temotsolomidia tai lomustiinia annetaan päivittäin (seitsemänä päivänä viikossa). Vasteen ja etenemisen arviointi tehdään aivojen magneettikuvauksella (MRI) varjoaineella, joka saadaan tyypillisesti kuukauden kuluessa sädehoidon päättymisestä ja sen jälkeen joka toinen kuukausi adjuvantti-temotsolomidin aikana sairauden tilan arvioimiseksi1. Käytettävissä olevalla hoitotasolla glioblastoomapotilaiden kokonaiseloonjäämisajan mediaani on edelleen hyvin alhainen – noin 10–12 kuukautta2.

GBM:n huono ennuste johtuu varhaisen havaitsemisen puuttumisesta ja tehottomista hoitovaihtoehdoista. Ehdotetulla pilottiprojektilla pyritään ratkaisemaan kasvaimen etenemisen tarkan seurannan ongelma GBM:ssä kehittämällä lääkebiomarkkeri, joka seuraa spermidiini/spermiini-N1-asetyylitransferaasin (SSAT1) aktiivisuutta. SSAT1 on tärkeä entsyymi, joka osallistuu polyamiinin säätelyyn solussa. Koska polyamiinit ovat välttämättömiä kasvaimen lisääntymiselle, SSAT1 yli-ilmentää monissa erilaisissa syövissä, kuten useissa ei-kliinisissä kokeissa on osoitettu3,4,5. Nämä kokeet antavat perusteluja projektillemme: jos SSAT1 yli-ilmenee syövissä, mukaan lukien glioblastooma, SSAT1:n substraatti voisi toimia biomarkkerina SSAT1:n soluaktiivisuuden määrittämisessä. Tehokas substraatti on amantadiini, ja sen asetyloitumisen jälkeen SSAT1:n vaikutuksesta glioblastoomapotilaiden veri- ja virtsanäytteissä erittyviä N-asetyyliamantadiinipitoisuuksia voitaisiin käyttää osoittamaan SSAT1:n lisääntyneen säätelyn esiintymistä ja siten syöpää. Äskettäin julkaistut kliiniset tutkimukset, joihin osallistui Manitoban yliopiston ja CancerCare Manitoban tutkijoita, ovat raportoineet menetelmästä kasvaimen etenemisen arvioimiseksi keuhko- ja rintasyöpäpotilailla, joka perustuu asetyyliamantadiinipitoisuuksiin veressä ja virtsassa6,7,8. Määritys perustuu lääkeaineen amantadiinin selektiiviseen asetylaatioon SSAT1:n toimesta. Julkaistut tutkimukset osoittavat, että asetyyli-amantadiinin lisääntyminen veressä ja virtsassa potilailla, jotka saivat kerta-annoksen amantadiinia suun kautta, ennusti kasvaintaakkaa. Tappia et.al.7 raportoivat, että ihmisen syöpä liittyy korkeaan asetyyliamantadiinipitoisuuteen virtsassa, ja asetyyliamantadiinin vastaanottimen toimintaominaisuudet (ROC) on osoitettu olevan 0,689 (CI: 0,591-0,786, 95 %) keuhkosyövässä ja 0,717 (CI: 0,577-0,858, 95 %) rintasyöpään.

Ottaen huomioon asetyyli-amantadiinin käytön keuhkosyövän varhaisena biomarkkerina, tässä tutkimusprotokollassa tutkitaan, missä määrin veren ja virtsan asetyyliamantadiinipitoisuuksia voidaan käyttää glioblastooman etenemisen havaitsemiseen, erityisesti kasvaimen uusiutumisen, jota tapahtuu useimmissa tapauksissa. potilaista, ja sitä pidetään väistämättömänä, kun keskimääräinen eloonjäämisaika on 32–36 viikkoa1. Tällä hetkellä ei ole olemassa tutkimuksia, joissa on yritetty määrittää asetyyliamantadiinin diagnostista arvoa glioblastoomapotilailla, ja siksi tämä olisi pilottiprojekti. Tämän protokollan mukaan tutkimukseen otetaan potilaat, joilla on diagnosoitu glioblastooma (äskettäin tai uusiutunut), ja jotka noudattavat hoitostandardeja (kirurginen resektio ja säde/kemoterapia). Ensimmäisellä käynnillä määritetään osallistujan veren asetyyli-amantadiinin perusarvojen alustava arvio. Tämän jälkeen osallistujille annetaan standardi 200 mg:n annos Health Canadan hyväksymää amantadiinilääkettä jokaisella magneettikuvaukseen perustuvilla tutkimuksilla (yleensä 8–12 viikon välein). Veri- ja virtsanäytteet otetaan jokaisella käynnillä asetyyli-amantadiinitasojen määrittämiseksi. Nämä tuloksena olevat asetyyli-amantadiinitasot korreloidaan MRI-pohjaisten kuvalöydösten kanssa sen määrittämiseksi, missä määrin tätä biomarkkeria voidaan käyttää hoidon seurantaan glioblastoomapotilailla.

Vaikka hypoteesi on, että asetyyli-amantadiinitasoja veressä tai virtsassa voidaan käyttää kasvaimen etenemisen seuraamiseen, asetyyli-amantadiinitason nousu ei sinänsä osoita, minkä tyyppistä kasvainta oli läsnä. Tästä syystä glioblastoomapotilailta kerätyille veri- ja virtsanäytteille tehdään metabolinen profiili sen määrittämiseksi, onko glioblastoomalla havaittavissa metabolinen allekirjoitus.