Acetyl-Amantadine som en biomarkör hos patienter med glioblastom

Glioblastom (GBM) är den vanligaste maligna primära hjärntumören hos vuxna, med en medianålder för debut på 55 till 60 år. De flesta patienter behandlas med postoperativ strålning och kemoterapi efter sin första operation. För nydiagnostiserade höggradiga gliom börjar den första post-strålningscykeln av temozolomid (ett oralt kemoterapiläkemedel) vanligtvis fyra veckor efter avslutad strålbehandling1. Under strålning ges temozolomid eller lomustin dagligen (sju dagar i veckan). Bedömning av respons och progression görs genom hjärnmagnetisk resonanstomografi (MRT) med kontrast, som vanligtvis erhålls inom en månad efter avslutad strålbehandling och sedan varannan månad under adjuvant temozolomid för att bedöma sjukdomsstatus1. Med den tillgängliga standarden på vården förblir medianöverlevnaden för patienter med glioblastom mycket låg - cirka 10 till 12 månader2.

Den dåliga prognosen med GBM är ett resultat av frånvaro av tidig upptäckt och ineffektiva behandlingsalternativ. Det föreslagna explorativa pilotprojektet försöker ta itu med problemet med noggrann övervakning av tumörprogression i GBM genom utvecklingen av en läkemedelsbiomarkör som övervakar aktiviteten av spermidin/spermin N1-acetyltransferas (SSAT1). SSAT1 är ett viktigt enzym involverat i polyaminreglering i cellen. Eftersom polyaminer är avgörande för tumörproliferation är SSAT1 överuttryckt i många olika cancerformer, vilket visats i ett antal icke-kliniska prövningar3,4,5. Dessa försök ger ett skäl för vårt projekt: om SSAT1 är överuttryckt i cancer inklusive glioblastom, kan ett substrat av SSAT1 fungera som en biomarkör för att bestämma den cellulära aktiviteten av SSAT1. Ett effektivt substrat är amantadin, och efter dess acetylering av SSAT1 kan N-acetylamantadinnivåer som utsöndras i blod- och urinprover från patienter med glioblastom användas för att indikera närvaron av uppreglering av SSAT1, och därför tyder på cancer. Nyligen publicerade kliniska prövningar som involverar utredare här vid University of Manitoba och CancerCare Manitoba har rapporterat en metod för att bedöma tumörprogression hos lung- och bröstcancerpatienter baserat på acetylamantadinnivåer i blod och urin6,7,8. Analysen bygger på selektiv acetylering av läkemedlet amantadin med SSAT1. Publicerade studier tyder på att ökningar av acetyl-amantadin i blod och urin från patienter som fick en enstaka oral dos av amantadin var förutsägande för tumörbördan. Tappia et.al.7 rapporterade att cancer hos människa är associerad med hög urinkoncentration av acetyl-amantadin med mottagarfunktionskarakteristika (ROC) för acetyl-amantadin som visades vara 0,689 (CI: 0,591-0,786, 95 %) i lungcancer och 0,717 (CI: 0,577-0,858, 95 %) för bröstcancer.

Med tanke på användningen av acetyl-amantadin som en tidig biomarkör för lung- och bröstcancer, undersöker det aktuella studieprotokollet i vilken utsträckning acetyl-amantadinnivåer i blod och urin kan användas för att detektera glioblastomprogression, särskilt tumörrecidiv som sker i majoriteten av patienterna och anses oundvikligt efter en medianöverlevnadstid på 32 - 36 veckor1. Det finns för närvarande inga studier som har försökt fastställa det diagnostiska värdet av acetyl-amantadin hos glioblastompatienter, och därför skulle detta vara ett pilotprojekt. Enligt detta protokoll kommer patienter med diagnosen glioblastom (nyligen eller återkommande) som följer standarden för vård (kirurgisk resektion och strålning/kemoterapi) att inkluderas i studien. En första bedömning av deltagarens baslinjenivåer av acetyl-amantadin i blodet kommer att fastställas vid det första besöket. Därefter kommer deltagarna att administreras en standarddos på 200 mg av det Health Canada-godkända läkemedlet amantadine vid varje besök där MRI-baserade bildbedömningar utförs (vanligtvis var 8:e - 12:e vecka). Blod- och urinprov kommer att tas vid varje besök för att analysera acetyl-amantadinnivåerna. Dessa resulterande acetyl-amantadinnivåer kommer att korreleras med MRT-baserade bildfynd för att bestämma i vilken utsträckning denna biomarkör kan användas för behandlingsövervakning hos glioblastompatienter.

Även om hypotesen är att acetyl-amantadinnivåer i blod eller urin kan användas för att spåra tumörprogression, skulle en ökning av acetyl-amantadinnivån inte i sig indikera vilken typ av tumör som fanns. Av denna anledning kommer en metabolisk profil på blod- och urinprov från glioblastompatienter att utföras för att fastställa om det finns en metabolisk signatur som kan fastställas för glioblastom.