Acetil-amantadina como biomarcador en pacientes con glioblastoma

El glioblastoma (GBM) es el tumor cerebral primario maligno más común en adultos, con una mediana de edad de aparición de 55 a 60 años. La mayoría de los pacientes reciben tratamiento con radiación y quimioterapia posoperatorias después de la cirugía inicial. Para los gliomas de alto grado recién diagnosticados, el primer ciclo posterior a la radiación de temozolomida (un fármaco de quimioterapia oral) generalmente comienza cuatro semanas después de completar la radioterapia1. Durante la radiación, se administra temozolomida o lomustina diariamente (siete días a la semana). La evaluación de la respuesta y la progresión se realiza a través de imágenes de resonancia magnética (IRM) del cerebro con contraste, que generalmente se obtiene dentro de un mes después de completar la radioterapia y luego cada dos meses durante el tratamiento adyuvante con temozolomida para evaluar el estado de la enfermedad1. Con el estándar de atención disponible, la mediana de supervivencia general de los pacientes con glioblastoma sigue siendo muy baja, aproximadamente de 10 a 12 meses2.

El mal pronóstico con GBM es el resultado de una ausencia de detección temprana y opciones de tratamiento ineficaces. El proyecto piloto exploratorio propuesto intenta abordar el problema del control preciso de la progresión tumoral en GBM mediante el desarrollo de un biomarcador de fármacos que controle la actividad de espermidina/espermina N1-acetiltransferasa (SSAT1). SSAT1 es una enzima importante involucrada en la regulación de poliaminas en la célula. Dado que las poliaminas son esenciales para la proliferación tumoral, SSAT1 se sobreexpresa en muchos tipos de cáncer diferentes, como se muestra en una serie de ensayos no clínicos3,4,5. Estos ensayos proporcionan una justificación para nuestro proyecto: si SSAT1 se sobreexpresa en cánceres, incluido el glioblastoma, entonces un sustrato de SSAT1 podría servir como biomarcador para determinar la actividad celular de SSAT1. Un sustrato eficaz es la amantadina, y luego de su acetilación por SSAT1, los niveles de N-acetilamantadina excretados en las muestras de sangre y orina de pacientes con glioblastoma podrían usarse para indicar la presencia de regulación positiva de SSAT1 y, por lo tanto, indicativos de cáncer. Ensayos clínicos publicados recientemente en los que participaron investigadores de la Universidad de Manitoba y CancerCare Manitoba informaron un método para evaluar la progresión tumoral en pacientes con cáncer de pulmón y mama en función de los niveles de acetilamantadina en sangre y orina6,7,8. El ensayo se basa en la acetilación selectiva del fármaco amantadina por SSAT1. Los estudios publicados indican que los aumentos de acetil-amantadina en sangre y orina de pacientes que recibieron una dosis oral única de amantadina predijeron la carga tumoral. Tappia et.al.7 informaron que el cáncer humano está asociado con una alta concentración urinaria de acetil-amantadina con una característica operativa del receptor (ROC) para acetil-amantadina demostrada en 0.689 (IC: 0.591-0.786, 95%) en cáncer de pulmón y 0,717 (IC: 0,577-0,858, 95%) para el cáncer de mama.

Dado el uso de acetil-amantadina como un biomarcador temprano para el cáncer de pulmón y de mama, el presente protocolo de estudio examina hasta qué punto los niveles de acetil-amantadina en sangre y orina pueden usarse para detectar la progresión del glioblastoma, particularmente la recurrencia del tumor que ocurre en la mayoría de los pacientes y se considera inevitable después de una mediana de supervivencia de 32 a 36 semanas1. Actualmente no existen estudios que hayan intentado determinar el valor diagnóstico de la acetil-amantadina en pacientes con glioblastoma, por lo que este sería un proyecto piloto. Según este protocolo, los pacientes diagnosticados con glioblastoma (reciente o recurrente) que siguen el estándar de atención (resección quirúrgica y radiación/quimioterapia) se inscribirán en el estudio. En la primera visita se determinará una evaluación inicial de los niveles basales de acetil-amantadina en la sangre del participante. A partir de entonces, a los participantes se les administrará una dosis estándar de 200 mg del fármaco amantadina aprobado por Health Canada en cada visita en la que se realicen evaluaciones de imágenes basadas en resonancia magnética (normalmente, cada 8 a 12 semanas). Se tomarán muestras de sangre y orina en cada visita para analizar los niveles de acetil-amantadina. Estos niveles de acetil-amantadina resultantes se correlacionarán con los resultados de imágenes basadas en resonancia magnética para determinar hasta qué punto este biomarcador se puede usar para monitorear el tratamiento en pacientes con glioblastoma.

Si bien la hipótesis es que los niveles de acetil-amantadina en la sangre o la orina pueden usarse para rastrear la progresión del tumor, un aumento en el nivel de acetil-amantadina no indicaría per se qué tipo de tumor estaba presente. Por esta razón, se realizará un perfil metabólico en muestras de sangre y orina recolectadas de pacientes con glioblastoma, para determinar si existe una firma metabólica que pueda establecerse para el glioblastoma.