Acetil-Amantadina come biomarcatore nei pazienti con glioblastoma

Il glioblastoma (GBM) è il tumore cerebrale primario maligno più comune negli adulti, con un'età media di insorgenza di 55-60 anni. La maggior parte dei pazienti viene trattata con radiazioni postoperatorie e chemioterapia dopo il primo intervento chirurgico. Per i gliomi di alto grado di nuova diagnosi, il primo ciclo post-radiazione di temozolomide (un farmaco chemioterapico orale) inizia in genere quattro settimane dopo il completamento della radioterapia1. Durante le radiazioni, la temozolomide o la lomustina vengono somministrate giornalmente (sette giorni alla settimana). La valutazione della risposta e della progressione viene effettuata mediante risonanza magnetica cerebrale (MRI) con mezzo di contrasto, che viene tipicamente ottenuta entro un mese dal completamento della radioterapia e successivamente ogni due mesi durante la terapia adiuvante con temozolomide per valutare lo stato della malattia1. Con lo standard di cura disponibile, la sopravvivenza globale mediana dei pazienti con glioblastoma rimane molto bassa - circa 10-12 mesi2.

La prognosi sfavorevole con GBM è il risultato di un'assenza di diagnosi precoce e di opzioni terapeutiche inefficaci. Il progetto pilota esplorativo proposto tenta di affrontare il problema del monitoraggio accurato della progressione del tumore nel GBM attraverso lo sviluppo di un biomarcatore farmacologico che monitora l'attività della spermidina/spermina N1-acetiltransferasi (SSAT1). SSAT1 è un importante enzima coinvolto nella regolazione della poliammina nella cellula. Poiché le poliammine sono essenziali per la proliferazione tumorale, SSAT1 è sovraespresso in molti tumori diversi, come dimostrato in una serie di studi non clinici3,4,5. Questi studi forniscono una motivazione per il nostro progetto: se SSAT1 è sovraespresso nei tumori incluso il glioblastoma, allora un substrato di SSAT1 potrebbe servire come biomarcatore per determinare l'attività cellulare di SSAT1. Un substrato efficace è l'amantadina e, dopo la sua acetilazione da parte di SSAT1, i livelli di N-acetilamantadina escreti nei campioni di sangue e urina di pazienti con glioblastoma potrebbero essere utilizzati per indicare la presenza di sovraregolazione di SSAT1 e, quindi, indicativi di cancro. Studi clinici recentemente pubblicati che hanno coinvolto ricercatori qui presso l'Università di Manitoba e CancerCare Manitoba hanno riportato un metodo per valutare la progressione del tumore nei pazienti con carcinoma polmonare e mammario basato sui livelli di acetilamantadina nel sangue e nelle urine6,7,8. Il saggio si basa sull'acetilazione selettiva del farmaco amantadina da parte di SSAT1. Studi pubblicati indicano che gli aumenti di acetil-amantadina nel sangue e nelle urine di pazienti che ricevevano una singola dose orale di amantadina erano predittivi del carico tumorale. Tappia et.al.7 hanno riferito che il cancro umano è associato ad un'elevata concentrazione urinaria di acetil-amantadina con caratteristica operativa del ricevitore (ROC) per l'acetil-amantadina dimostrata essere 0,689 (IC: 0,591-0,786, 95%) nel cancro del polmone e 0,717 (CI: 0,577-0,858, 95%) per il cancro al seno.

Dato l'uso dell'acetil-amantadina come biomarcatore precoce per il cancro del polmone e della mammella, il presente protocollo di studio esamina la misura in cui i livelli di acetil-amantadina nel sangue e nelle urine possono essere utilizzati per rilevare la progressione del glioblastoma, in particolare la recidiva del tumore che si verifica nella maggior parte dei pazienti ed è considerata inevitabile dopo un tempo di sopravvivenza mediano di 32-36 settimane1. Al momento non ci sono studi che abbiano tentato di determinare il valore diagnostico dell'acetil-amantadina nei pazienti con glioblastoma e, pertanto, questo sarebbe un progetto pilota. In base a questo protocollo, verranno arruolati nello studio i pazienti con diagnosi di glioblastoma (nuovo o ricorrente) che stanno seguendo lo standard di cura (resezione chirurgica e radioterapia/chemioterapia). Alla prima visita verrà determinata una valutazione iniziale dei livelli basali di acetil-amantadina nel sangue del partecipante. Successivamente, ai partecipanti verrà somministrata una dose standard di 200 mg del farmaco amantadina approvato da Health Canada ad ogni visita in cui vengono eseguite valutazioni di imaging basate sulla risonanza magnetica (in genere, ogni 8-12 settimane). Ad ogni visita verranno prelevati campioni di sangue e di urina per determinare i livelli di acetil-amantadina. Questi livelli di acetil-amantadina risultanti saranno correlati con i risultati delle immagini basate sulla risonanza magnetica per determinare la misura in cui questo biomarcatore può essere utilizzato per il monitoraggio del trattamento nei pazienti con glioblastoma.

Sebbene l'ipotesi sia che i livelli di acetil-amantadina nel sangue o nelle urine possano essere utilizzati per monitorare la progressione del tumore, un aumento del livello di acetil-amantadina non indicherebbe di per sé quale tipo di tumore fosse presente. Per questo motivo, verrà eseguito un profilo metabolico su campioni di sangue e urina prelevati da pazienti con glioblastoma, per determinare se esiste una firma metabolica che può essere stabilita per il glioblastoma.